Adv Sci：胶质母细胞瘤耐药的“双重开关”，首都医科大学冯洁团队揭示TET1同时稳住基因组和压制巨噬细胞
来源：iNature 2026-07-17 15:14
本研究提示TET1可作为TP53mutGBM治疗耐药的关键介导分子，同时是极具潜力的治疗靶点。
TP53 突变（TP53mut）与胶质母细胞瘤（GBM）患者的治疗耐药性相关，但其潜在机制尚未完全阐明。
2026年7月，首都医科大学冯洁唯一通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为TET1 Inhibition Promotes Therapeutic Sensitivity in TP53-Mutant GBM by Influencing Genome Fragility and Altering TAMs Biology的研究论文。
本研究在GBM模型中发现，P53蛋白功能下降与表观遗传调控因子TET1表达上调存在关联。在TP53mutGBM细胞中，敲低TET1会影响基因组不稳定性，具体表现为DNA损伤、细胞衰老以及端粒缩短。
具体而言，本研究结果支持如下调控模型：TET1结合ROS1启动子，可通过维持该启动子低甲基化状态稳定ROS1表达，并上调下游ERK磷酸化水平。反之，抑制TET1会伴随ROS1表达下调、ERK信号通路活性减弱，同时基因组不稳定性加剧。
体外与体内实验均证实，肿瘤细胞内TET1耗竭会重塑肿瘤相关巨噬细胞的生物学特性，包括巨噬细胞浸润增多、分化改变、向M1型极化及吞噬能力增强。联用TET1抑制剂Bobcat339与顺铂可在体内外协同抑制TP53mutGBM的增殖，延长模型动物生存期，且无明显毒副作用。
综上，本研究提示TET1可作为TP53mutGBM治疗耐药的关键介导分子，同时是极具潜力的治疗靶点。
胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见、侵袭性最强的颅内原发性恶性肿瘤，GBM患者中位生存期不足2年。尽管现有多种治疗方案，但其临床疗效十分有限，患者生存率始终未能得到改善。GBM中TP53突变（TP53mut）发生率极高，报道显示超过50%的病例存在该突变，且其与患者总生存期缩短显著相关。
突变型P53一方面发生功能缺失（LOF），丧失野生型蛋白抑癌功能、无法激活经典靶基因；另一方面可通过激活非经典靶基因产生功能获得（GOF）效应。TP53mut引发的LOF与GOF效应均会促进肿瘤进展。
目前已有大量针对TP53mutGBM、同时靶向肿瘤细胞与TME的临床试验，但多数收效甚微，根源在于肿瘤可快速适应药物并获得耐药性。因此，探明TP53mut介导GBM治疗耐药的分子机制，对提升治疗效果、延长患者生存期至关重要；阐明其内在机制有望发现全新治疗靶点，提升肿瘤药物敏感性。
现有新证据表明，抑制基因组不稳定性是TP53mut介导耐药的关键助推因素。基因组不稳定性主要表现为持续性DNA损伤、细胞衰老诱导、染色体结构变异、活性氧蓄积。人为诱发基因组不稳定性可协同增强化疗、放疗、免疫治疗等多种抗癌疗法的疗效。
已有研究证实TP53mut能够缓解基因组不稳定性。但在TP53mut型GBM中，调控基因组不稳定性的核心分子尚不明确，同时也缺乏针对该通路的有效干预手段。
Bobcat339 联合顺铂的体内协同抗肿瘤作用（图源自Advanced Science ）
已有研究证实表观遗传紊乱会诱发基因组不稳定性，并在TP53mut介导的治疗耐药中发挥关键作用。TET甲基胞嘧啶双加氧酶1（TET1）是核心表观调控因子，可催化5-甲基胞嘧啶（5mC）氧化生成5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），进而介导DNA去甲基化与基因表达调控。
由于TET1异常激活会引发DNA过度去甲基化，TET1表达下调或功能异常常伴随剧烈表观遗传改变。微小RNA、调控蛋白、启动子甲基化均可抑制TET1表达。目前，TET1介导的表观重编程与基因组不稳定性在TP53mut肿瘤促耐药过程中的作用尚无报道，相关调控机制也未见研究。
针对这一研究空白，本研究探索传统化疗药物联合TET1相关通路抑制剂的治疗方案，以此作为克服该类肿瘤耐药的潜在策略。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76517
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