Sci Adv | 给T细胞做表观遗传训练！朱明昭/李国红发现表观遗传训练增强初始CD8+T细胞代谢与功能
来源：iNature 2026-09-23 12:25
初始T细胞维持静息状态，但必须快速响应抗原，然而它们如何为此能力做好准备仍不清楚。
初始T细胞维持静息状态，但必须快速响应抗原，然而它们如何为此能力做好准备仍不清楚。
2026年9月18日，中国科学院微生物研究所朱明昭和中国科学院生物物理研究所李国红共同通讯在Science Advances在线发表题为“Epigenetic training licenses naïve CD8+ T cell metabolic fitness and function”的研究论文。该研究将组蛋白变体H2A.Z鉴定为一个表观遗传训练程序的关键调控因子，该程序许可静息的初始CD8⁺ T细胞用于未来的激活。H2A.Z缺陷破坏初始T细胞稳态和效应应答。
多组学揭示，H2A.Z在静息初始CD8⁺ T细胞中选择性沉积于氧化磷酸化（OXPHOS）基因启动子，为快速转录诱导准备染色质。这种训练由强直性白细胞介素-7（IL-7）信号在发育上指导，并受转录因子GABPα调控。年龄相关的IL-7信号下降减少H2A.Z占据并损害T细胞激活，而IL-7补充或强制H2A.Z表达可挽救这一缺陷。H2A.Z过表达还增强嵌合抗原受体T细胞的干性和抗肿瘤疗效。作者的工作定义了一条IL-7R–GABPα–H2A.Z–OXPHOS轴，其在表观遗传上建立静息T细胞的代谢和功能适应性，为靶向衰老和肿瘤的免疫治疗提供了见解。
初始T细胞处于静息与激活之间的关键平衡，使得既能长期持久存在又能快速免疫应答。在年轻健康个体中，这些细胞保持静息状态，其特征为小细胞尺寸、有限的增殖、基础代谢活性和效应分子的极少产生。然而，在通过T细胞受体（TCR）和共刺激信号识别同源抗原后，初始T细胞迅速退出这种静息状态并经历深刻的转录和代谢重编程。这些变化支持其激活、分化、增殖和效应功能的获得。因此，初始T细胞面临双重任务：保持静息、低能量状态以支持长寿，同时维持即时激活和应答所需的分子准备。大量研究聚焦于抗原遭遇后的初始T细胞应答。然而，初始T细胞尽管在此事件之前处于静息状态，是否以及如何建立快速激活的现成能力仍知之甚少。
表观遗传机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和高阶染色质结构，在塑造适应性T细胞免疫中发挥关键作用。它们动态调控控制谱系定型、长期记忆形成和T细胞耗竭发展的转录程序。在治疗上，表观遗传调节已成为一种有前景的方法，可逆转耗竭特征并增强嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）在癌症免疫治疗中的持久性和功能性。虽然这些机制在分化和效应T细胞中已被充分表征，但表观遗传景观是否以及如何预先配置初始T细胞，使其能够在初始抗原遭遇时从静息转变为快速激活，仍不清楚。
图1.H2A.Z的过表达改善了CAR - T细胞效应功能（摘自Science Advances ）
组蛋白变体H2A.Z在进化上高度保守，并以不依赖复制的方式掺入染色质，在其中显著影响染色质结构、DNA复制和转录调控。作者近期的工作表明，H2A.Z促进早期复制起点的许可和激活，从而促进高效的DNA复制和细胞分裂。此外，H2A.Z富集于启动子和增强子等调控区域，在其中帮助基因为快速转录激活做好准备。尽管有这些广泛作用，H2A.Z在初始T细胞中的功能仍知之甚少。因此，研究H2A.Z是否作为帮助维持这些细胞静息与快速激活之间平衡的关键分子桥梁是引人注目的。
在本研究中，作者将H2A.Z鉴定为初始CD8⁺ T细胞中代谢-表观遗传训练程序的中心介质。作者表明H2A.Z通过使氧化磷酸化（OXPHOS）基因处于快速转录准备状态来协调这一训练，该过程由白细胞介素-7（IL-7）信号和GABPα指导。该程序在衰老中的失败及其在CAR T细胞中的成功人工执行表明，表观遗传训练对T细胞免疫至关重要，建立了一个关于功能性能力如何在静息期间获得的新范式。
参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aee8251
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