Biomaterials：双重信号“策反”巨噬细胞！四川大学易强英/康珂构建仿生纳米平台，通过增强胞葬作用精准治疗动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是由多因素机制驱动的慢性炎症性疾病，是大多数心血管疾病的病理基础，也是全球发病率和死亡率居高不下的主要原因。2023年我国成人心血管疾病粗发病率为每10万人620.33例，其中男性（717.36例）多于女性（519.64例）。，发病率随年龄明显上升，其主要病因为动脉粥样硬化。动脉壁内脂质与免疫细胞持续蓄积，形成粥样硬化斑块，导致血管管腔狭窄，增加心肌梗死、脑卒中等缺血性事件的发生风险。

在斑块进展过程中，一个关键但尚未被充分阐明的特征是凋亡细胞清除障碍，这一过程被称为胞葬作用（efferocytosis）。在进展期动脉粥样硬化斑块中，巨噬细胞等细胞发生大量凋亡，若不能被及时有效清除，会继发坏死。这种清除失败会加剧局部炎症、促进坏死核心扩大、破坏纤维帽完整性，增加斑块易损性与破裂风险。

因此，以增强胞葬作用为目标的治疗策略受到广泛关注，旨在恢复组织稳态、延缓疾病进展。在此背景下，新兴的纳米医学手段为精准调控胞葬通路、减轻动脉粥样硬化相关炎症提供了新机遇。

胞葬作用是巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬清除过程，是维持机体稳态的关键机制，可限制促炎细胞内成分释放、维持动脉粥样硬化斑块稳定。生理状态下，这一过程由相互拮抗的信号共同调控：凋亡细胞膜表面暴露的磷脂酰丝氨酸（PS）作为关键“吃我”信号，通常在Gas6、MFG-E8等可溶性桥接分子辅助下发挥作用；而CD47与巨噬细胞表面信号调节蛋白α（SIRPα）结合，则传递“别吃我”信号，保护正常活细胞。

在动脉粥样硬化中，这种平衡被严重打破。坏死细胞表面CD47持续高表达，抑制胞葬作用，覆盖了PS介导的识别，导致凋亡细胞大量蓄积。未被清除的凋亡细胞继发坏死，释放促炎介质，进一步放大局部炎症、扩大坏死核心、削弱纤维帽，最终增加斑块易损性。

图1 用于动脉粥样硬化治疗的仿生双靶向纳米平台示意图（摘自Biomaterials ）

理论上，PS外部化作为关键的“别吃我”信号，可促进凋亡细胞清除，也可用于实现纳米颗粒向富含吞噬细胞的炎症部位主动靶向。基于此，PS已被用于药物与核酸递送系统的功能化修饰，以实现对动脉粥样硬化病灶等炎症微环境的主动靶向。然而，在动脉粥样硬化微环境中，CD47高表达占主导地位，仅依靠PS靶向效果不足。

与之互补，阻断CD47可解除对SIRPα的抑制，重新恢复巨噬细胞功能。研究者已提出多种用于动脉粥样硬化的纳米材料治疗方案，包括载药碳纳米管、血小板膜修饰抗CD47抗体等。有研究表明，经aCD47抗体修饰的材料可使斑块面积从14.43%降至6.59%，并提升斑块稳定性。因此，将PS介导的靶向与CD47抑制相结合，可构建平衡的促胞葬系统，PS主动激活吞噬受体，aCD47抗体解除抑制信号，协同恢复巨噬细胞功能。

该研究构建了一种仿生纳米系统，通过双信号调控增强巨噬细胞的胞葬能力。该系统由富集外源性PS并偶联aCD47的巨噬细胞膜囊泡组成，同时强化促吞噬“吃我”信号、抑制“别吃我”CD47SIRPα检查点。以荧光二氧化硅纳米颗粒（FSN）作为成像核心载体，利用其固有荧光实现实时示踪，区分斑块与正常血管区域。目前已有研究证实，细胞膜仿生纳米系统可有效抑制动脉粥样硬化斑块进展。

作者通过将PS掺入纯化的RAW264.7细胞膜，再包覆于FSN表面并进一步修饰aCD47，制备出杂化膜包覆纳米颗粒。该设计利用巨噬细胞膜对炎症部位的天然生物亲和性，促进纳米颗粒在动脉粥样硬化病灶内靶向蓄积与长效循环。表面暴露的PS模拟凋亡细胞的“吃我”信号，aCD47则阻断CD47SIRPα相互作用，解除吞噬抑制。将该双信号调控平台应用于动脉粥样硬化病灶，可显著减小斑块面积、减轻炎症反应、有效延缓病变进展。

综上，该研究通过强化PS介导的吞噬信号并同步阻断CD47SIRPα轴，为恢复胞葬平衡、遏制动脉粥样硬化进展提供了极具前景的治疗策略，展现出强大的诊疗一体化潜力。

参考消息：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961226001146?via%3Dihub