Autophagy：脓毒性肾损伤的“自噬守护者”，中南大学研究团队发现Mir452阻止CASP9拆解自噬机器

急性肾损伤（AKI）是一种常见的临床综合征，其特征是由于多种病因导致的肾功能快速丧失，引起毒素和代谢废物产物积累、稳态破坏以及全身性并发症。AKI的主要临床原因包括肾缺血-再灌注损伤、脓毒症和肾毒性药物暴露，其中脓毒症占所有AKI病例的近50%。

与其他病因的AKI相比，脓毒性AKI与住院时间延长和显著更高的死亡率相关。此外，AKI本身是脓毒症患者死亡的独立危险因素，且AKI的共存显著增加了脓毒症的病死率。尽管具有临床意义，但脓毒性AKI的致病机制仍未被完全理解，早期诊断仍具挑战性，且目前尚无特异性治疗干预措施。因此，阐明脓毒性AKI的分子基础并识别有效的诊断和治疗策略对于改善患者预后和降低死亡率具有至关重要的临床意义。

脓毒性AKI是一种危重病症，其中早期诊断对于降低发病率和死亡率、从而节约医疗资源具有重要临床意义。目前，广泛使用的临床指标如血清肌酐、尿量、LCN2/NGAL、TIMP2、IGFBP7等，在诊断脓毒性AKI方面具有明显局限性。

因此，迫切需要识别能够促进脓毒性AKI早期诊断的特异性和非侵入性生物标志物。微小RNA（MiRNAs）是由20-25个核苷酸组成的小型非编码RNA，通过结合靶标mRNA的3'UTR来调控基因表达，导致mRNA降解或翻译抑制。近期研究表明，特异性miRNAs被释放到体液中（如血液、尿液、唾液、汗液），使其可用于诊断包括AKI在内的多种疾病。与传统的基于蛋白质的诊断标志物相比，miRNAs在体液中高度稳定、抗降解，并可被快速分析和定量。

此外，miRNA检测基于核苷酸序列，提供高诊断敏感性和特异性。由于这些优势，miRNAs有希望成为脓毒性AKI的新型生物标志物。在这方面，作者近期证明Mir452在脓毒性AKI早期通过NFKB/NF-κB依赖性机制被快速诱导，并进一步在细胞、动物和人类研究中证明尿液Mir452作为脓毒性AKI早期诊断的高度敏感和特异性生物标志物。

此外，与FDA批准的AKI诊断生物标志物——尿TIMP2和IGFBP7浓度的乘积相比，Mir452对脓毒性AKI表现出更高的诊断敏感性。尽管具有诊断潜力，但Mir452在脓毒性AKI中的作用和机制仍不清楚。

图1.抑制Mir452可加重LPS诱导的脓毒性AKI（摘自Autophagy）

Mir452是一种进化上高度保守的microRNA，已被牵涉于多种人类恶性肿瘤的发病机制中，包括胶质瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和肾细胞癌。在脓毒性AKI模型中，作者先前的研究已明确显示Mir452上调主要发生于受损的肾小管上皮细胞中，并依赖于转录因子NFKB的激活。

NFKB被公认为驱动肾脏固有细胞（特别是肾小管上皮细胞）促炎细胞因子合成和分泌的“主”转录因子，提示Mir452可能在脓毒性AKI期间调控肾小管炎症中发挥作用。

本研究旨在探究Mir452在脓毒性AKI中的功能和潜在机制。作者证明Mir452可能直接靶向Apaf1以抑制肾小管上皮细胞中APAF1-CASP9（半胱天冬酶9）激活。有趣的是，这种抑制减轻了CASP9介导的自噬相关蛋白降解，以抑制促炎细胞因子的产生。

这些结果突显了Mir452不仅作为高度敏感的早期诊断生物标志物，而且作为脓毒症期间肾小管稳态的核心调控因子，为开发基于miRNA的脓毒性AKI诊断和治疗提供了有前景的基础。

参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2698744