Cell：破解“脑内幽灵”的分子密码——同一蛋白为何会带来不同痴呆？

当我们谈论阿尔茨海默病、慢性创伤性脑病等神经退行性疾病时，一个名为Tau的蛋白质总是阴魂不散地出现在科学报道中，它像大脑中的一个“幽灵”，一旦错误折叠并聚集，就会导致神经元死亡，引发记忆丧失和认知衰退。全球有超过5500万痴呆症患者，其中大部分与Tau蛋白的病理改变有关。然而，一个长期困扰科学界的谜团是：为什么同一种Tau蛋白，会在不同患者身上引发临床表现各异的疾病？是同一个“幽灵”在扮演不同角色，还是背后藏着完全不同的“剧本”？

近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Molecular features of human pathological tau distinguish tauopathy-associated dementias”的研究报告中，来自波士顿儿童医院等机构的科学家们进行了一项重磅研究，为解开这个谜团提供了前所未有的精细“分子地图”。文章中，研究人员对困扰神经科学界多年的Tau蛋白进行了迄今最深入、最全面的“法医鉴定”，他们不再满足于“有Tau聚集”这个笼统结论，而是深入探究：在这些被称为“Tau病”的不同疾病中，Tau蛋白本身究竟有什么具体的、量化的化学差异？

研究人员收集了203位来自不同疾病患者及健康对照者的大脑组织样本，覆盖了阿尔茨海默病（AD）、家族性阿尔茨海默病（fAD）、慢性创伤性脑病（CTE）、皮质基底节变性（CBD）、皮克病（PiD）、进行性核上性麻痹（PSP），以及作为症状对照的路易体痴呆（DLB）和健康对照组。他们运用一种名为FLEXITau的定量质谱蛋白质组学平台对这些样本中的病理Tau蛋白进行了深度刻画。

研究亮点首先在于其前所未有的广度和精度，研究人员不仅绘制了Tau蛋白的“化学修饰全景图”，共计识别出145种翻译后修饰（如磷酸化、乙酰化等，可理解为蛋白质上的“化学标签”）和195个切割位点，更重要的是，它首次提供了这些病理Tau蛋白的摩尔丰度和肽段修饰化学计量比。简单来说，就是不仅知道Tau蛋白上有哪些“坏标记”，还精确测出了每种“坏标记”的数量多寡和出现比例。这就像过去我们只知道嫌疑人身上有纹身，现在则能清晰识别出纹身的图案、位置、颜色深浅，甚至墨水品牌。

第二个亮点是强大的区分能力。面对海量的定量数据，研究人员运用无监督数据分析和监督机器学习模型，成功地从分子特征中找到了能够区分不同Tau病的“指纹”。机器学习模型能够根据Tau的化学修饰特征，对疾病类型进行精确的分子分层。这意味着，未来可能仅通过分析脑脊液或血液中Tau蛋白的特定化学特征，就能在早期更准确地区分患者罹患的是阿尔茨海默病还是其他类型的痴呆，改变目前诊断上一定程度“猜谜”的现状。

各型Tau蛋白病与对照组人体样本中病理性不溶性Tau蛋白及其亚型的工作流程与定量分析

研究的第三个亮点是其直接的转化价值。这项研究为精准诊断和靶向治疗提供了坚实的“路线图”。研究者Steen博士指出，我们第一次可以告诉诊断试剂和药物研发人员，在各类Tau病中，具体应该靶向哪些翻译后修饰，它们在蛋白上的位置，以及在每种疾病中的丰度如何。”比如，研究人员此前在阿尔茨海默病研究中发现的p217 Tau修饰，因其高诊断准确性，已成为FDA批准的诊断标志物，本文研究则有望催生更多疾病特异的生物标志物。

更重要的是，“量”的信息对于药物开发至关重要。Steen博士解释说，了解一个分子靶标有多少量，对于诊断或药物设计至关重要。如果一个修饰非常罕见或丰度很低，它就不是一个可行的靶点。FLEXITau为我们提供了建模剂量、药代动力学和治疗可行性所需的定量数据。”这或能帮助制药公司避免将资源浪费在无效或不可成药的目标上。

此外，研究还暗示，不同的Tau病可能由不同的酶学“书写者”和“擦除者”通路驱动，特定的化学特征反映了特定的酶活性，这为开发靶向这些特定酶的新型疗法开辟了新途径，有望从源头阻止疾病特异性Tau形式的产生。这项研究构建的Tau分子图谱已在独立队列中得到验证，为未来针对Tau介导的神经退行性变的精准诊断、影像学和治疗奠定了基础；而且，其研发的FLEXIQuant平台还可扩展至其他疾病相关的蛋白研究中，比如帕金森病中的α-突触核蛋白或肌萎缩侧索硬化症中的TDP43蛋白就展现出了广阔的应用前景。

最后，研究者表示，这项研究如同为神经退行性疾病领域点亮了一盏高分辨率的探照灯，大脑中的“Tau幽灵”并非千篇一律，而是戴着各式各样、数量不一的“化学面具”在行凶，揭下这些面具并识别其独特的分子密码，正是研究人员走向精准区分、精准诊断，并最终实现精准打击这些残酷疾病的关键一步。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Mukesh Kumar,Christoph N. Schlaffner,Shaojun Tang, et al. Molecular features of human pathological tau distinguish tauopathy-associated dementias, Cell (2026). DOI:10.1016/j.cell.2025.12.036