CMGH：细胞骨架里的“守护神”！科学家揭秘角蛋白8在结直肠癌发生过程中扮演的关键角色

近年来，结直肠癌的发病呈现年轻化趋势，全球每年新发病例接近200万，已成为严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤。要深入理解这种疾病并开发有效疗法，研究人员迫切需要一个能够精准模拟人类结直肠癌发生过程的实验模型。然而，许多现有模型要么需要使用致癌物，要么肿瘤主要发生在小肠而非大肠，或者需要漫长的等待时间，这些局限都在阻碍着研究的步伐。

近日，一篇发表在国际杂志Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology上题为“Genetically Induced Mouse Model for Colon-specific Epithelial Cell Tumorigenesis Driven by Loss of K8 and Apc”的研究报告中，来自奥伯学术大学等机构的科学家们通过研究揭示了结直肠癌患者体内一种关键的分子变化，并成功构建了一种新型遗传疾病模型，这种模型能在大肠中形成与患者高度相似的肿瘤，这就为理解这种疾病的发展机制及寻找新疗法提供了强有力的工具。

屏障卫士的失守：角蛋白8与细胞分裂的失控

我们的结肠内壁覆盖着一层上皮细胞，它们构成了将肠道内部与身体其他部分隔开的保护屏障，这些细胞堪称人体内的“勤劳标兵”，其分裂速率是所有细胞中最快的，每隔3-5天就能完全更新整个上皮层；而结直肠癌的发生通常起始于这些细胞对其正常分裂速率的失控，部分原因就在于像腺瘤性息肉病基因（Apc）这类调控细胞分裂的基因发生了变化。

此前，研究人员发现，一种名为角蛋白8的结构蛋白能保护结肠上皮细胞免受损伤和炎症的侵袭；角蛋白8是细胞骨架的重要组成部分，对于维持结肠细胞正常、健康的分裂速率至关重要，当这道由蛋白质构成的“内部骨架”出现问题时，细胞的稳定就可能被打破。为了深入探究角蛋白8与Apc基因在结直肠癌中的具体作用，研究人员巧妙地构建了新型基因工程小鼠模型。他们利用CDX2P-CreERT2系统，实现了对结肠上皮细胞中角蛋白8和Apc基因的特异性操控，并分别构建了只敲除角蛋白8及同时敲除角蛋白8并让Apc单等位基因失活的小鼠。

结果非常引人注目，在只敲除角蛋白8的小鼠中，结肠上皮出现了角蛋白8及其伙伴角蛋白表达的镶嵌式降低，这些角蛋白阴性的区域显示出隐窝丢失增加、炎症加剧（尤其在近端结肠），以及全结肠范围的上皮细胞增殖增加。更关键的是，在远端结肠的角蛋白阴性区域，细胞极性受损，干细胞和祖细胞数量增多，并且细胞分裂模式向不对称分裂转变，这些都标志着一个促肿瘤形成的微环境已经形成。

而一旦在此基础上再让Apc基因“失灵”，小鼠便迅速在结肠远端形成了多个肿瘤，并且出现了上皮-间质转化这一癌症发展中的关键事件，这与人类结直肠癌好发于左半结肠或远端结肠的特征高度吻合。这种模型无需外源致癌物，直接在结肠内形成肿瘤且潜伏期相对缩短，真正实现了对“更人性化”的结直肠癌建模的追求。

结肠上皮细胞角蛋白8在TAM处理的K8^flox/^flox; CDX2P-CreER^T2小鼠中表达下调，导致轻度腹泻及结肠内主要角蛋白水平降低

双重角色：角蛋白8在不同肠段的“分身术”

除了成功构建模型，这项研究的另一个亮点在于揭示了角蛋白8在结肠不同区段可能扮演的不同角色，堪称一场精彩的“分身术”。在远端结肠（下部），角蛋白8主要发挥其抑制肿瘤的作用。当它缺失时，细胞会失去正常的结构和组织方向，开始进行更多且不对称的分裂，为肿瘤形成铺平道路；而在近端结肠（上部），角蛋白8似乎更多地扮演着“守护者”的角色，保护上皮细胞免受损伤和炎症的侵袭，这意味着，同一个蛋白质在肠道不同的“地段”，其核心职能可能有所侧重。

研究人员还分析了人类结直肠癌患者的数据，结果发现，肿瘤中角蛋白8的表达降低且这种降低与疾病类型、分期、年龄或性别无关，这就进一步证实了角蛋白8在人类结直肠癌发生中具有普遍的保护性作用。这个新模型不仅更好地反映了结肠癌患者的结肠上皮状况，还识别了角蛋白8在近端和远端结肠的不同功能。此外，该模型可用于结直肠癌的药物测试，并为研究角蛋白8如何保护结肠的不同部位奠定了基础。

相关研究结果不仅提供了一个高度模拟人类疾病的新型实验工具，更重要的是，其从分子层面揭示了角蛋白8这一细胞骨架蛋白在维持结肠稳态、抑制肿瘤发生中的关键保护作用，那些默默支撑细胞形态的“内部骨架”实际上也是抵御癌症侵袭的重要防线。未来，基于这一模型和发现，科学家们有望更有效地筛选药物，并探索针对角蛋白网络的新型干预策略，为结直肠癌的防治带来新的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Mina Tayyab,Mira M.E. Minkkinen,Carl-Gustaf A. Stenvall，et al. Genetically Induced Mouse Model for Colon-specific Epithelial Cell Tumorigenesis Driven by Loss of K8 and Apc. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology. DOI:10.1016/j.jcmgh.2025.101716.