Nature：朊病毒样病理是如何扩散的？——脑中的“坏种子”：科学家造出可自我复制的帕金森相关致病蛋白
来源：iNature 2025-12-31 08:48
该研究结果确定了1B是一种能够在体内自我复制的合成病原体，并揭示了1B和1BP的结构特征，这可能是MSA病理的基础，为治疗策略提供了见解。
多系统萎缩（MSA）是一种病因不明的快速进展性神经退行性疾病，通常影响50-60岁的个体，并在十年内导致死亡。其特征是由纤维状α-突触核蛋白（aSyn）组成的胶质细胞质包涵体（GCIs），其形成与朊病毒的繁殖相似。
虽然从MSA个体的大脑中提取的原纤维已经具有结构特征，但它们仅以蛋白质方式复制的能力受到质疑，并且它们在体内诱导GCIs的能力仍未被探索。相比之下，由重组人aSyn组装而成的合成纤维株1B在体外自我复制，并在小鼠中诱导GCIs-这表明与MSA直接相关-但缺乏原子尺度的审查。
2025年11月5日，意大利莱切萨伦托大学François Ichas团队在Nature 在线发表题为Synthetic α-synuclein fibrils replicate in mice causing MSA-like pathology的研究论文，该研究报告了1B原纤维的高分辨率结构分析，以及从注射1B后发生GCIs （1BP）的患病小鼠中提取的原纤维。
该研究在体内展示了构象模板使原纤维复制，导致MSA样包涵病理。值得注意的是，1B和1BP的结构非常相似，与MSA患者分离的原纤维中观察到的aSyn的折叠非常相似。此外，将含有1BP的小鼠粗脑匀浆再注射到新小鼠体内，可再现由母体合成种子1B诱导的相同MSA样病理。
总之，该研究结果确定了1B是一种能够在体内自我复制的合成病原体，并揭示了1B和1BP的结构特征，这可能是MSA病理的基础，为治疗策略提供了见解。
MSA的特征是充满纤维性aSyn的细胞内包涵体迅速侵入脑干、小脑和/或基底节区。这些包涵体出现在神经元和少突胶质细胞（OLs）中，特别是在白质的髓鞘束内。后一种内含物称为GCIs，是MSA特有的。仅在其他散发性α-突触核蛋白病中少见。
GCIs侵袭大脑的逐步进展现象，以及GCIs诱导髓鞘束神经元死亡的速度，导致MSA可能遵循类似于控制致病性朊病毒脑内扩散的分子机制。根据这一假设，在GCIs中发现的特异性aSyn原纤维作为病理的启动者和传播者起着核心作用。
GCIs中的aSyn原纤维首次在原位观察到，并在25年前通过电子显微镜（EM）提取和描述。使用洗涤剂sarkosyl提取的这种原纤维，使用冷冻透射电镜（cryo-EM）在高分辨率下进行了表征，但迄今为止，尚未证明它们在动物模型中可以像朊病毒一样自我复制或诱导形成GCIs。提出了一个假设，即未知的辅因子可能需要这些提取组件的复制。
1BP原纤维和1BP原纤维在体内的结构组织（图源自Nature ）
与提取方法平行，从重组aSyn中获得了3株合成aSyn原纤维，这些原纤维无需外部辅助因子即可在体外自我复制，并在小鼠体内诱导GCIs。按时间顺序，第一株是由人aSyn单体组成的非螺旋双丝纤维组装（带状），能够诱导GCIs，但仅在同时过表达人aSyn的大鼠中。第二株对应于小鼠合成的aSyn原纤维，可以诱导非转基因小鼠延迟GCIs的出现。
最后，第三株涉及研究人员分离并鉴定的原纤维株（株1B），由人重组aSyn形成，导致野生型（WT）小鼠束间OLs中快速出现GCIs。与从MSA患者中提取的aSyn原纤维相比，这些类型的合成aSyn原纤维缺乏高分辨率结构。这阻止了将这些原纤维与从患者获得的原子模型进行比较，以了解其诱导GCIs的结构基础。
该研究报告了株1B的aSyn原纤维的结构特征，分辨率为1.94 Å，并将它们与从注射了1B的患病小鼠大脑中提取的aSyn纤维进行比较，其中GCIs形成（1BP，分辨率为3.8 Å）。1B和1BP之间明显的结构相似性表明，体内确实发生了构象模板和复制过程，并且它负责纤维生长和包涵病理积累。
此外，在Goedert小组的种子研究中，患者5中发现的1B和1BP折叠与人类MSA折叠的结构相似，表明人类MSA的构象复制过程类似。
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09698-1
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