Adv Sci：肿瘤治疗耐药又低效？深圳理工大学邹帆等团队合作让抗病毒免疫力成为实体肿瘤治疗新助力

近年来，高通量技术的突破性进展极大地拓展了对肿瘤微环境（TME）的认知，更为细致地揭示了肿瘤如何逃避免疫监视。尽管多种免疫细胞可浸润至肿瘤组织，但这些细胞有效识别并清除肿瘤细胞的能力通常会受到严重抑制。

这种功能障碍主要源于肿瘤的免疫逃逸机制。TME中的病毒抗原特异性旁观者T 细胞往往仍保持功能完整，但因缺乏肿瘤特异性抗原而无法有效靶向肿瘤细胞。这一现象凸显了免疫应答中存在的关键缺陷：即便存在功能正常的免疫细胞，也难以克服肿瘤介导的免疫逃逸。

为应对上述挑战，包括工程化溶瘤病毒（OVs）与细菌在内的创新治疗策略已成为个性化肿瘤疫苗研发的极具潜力的平台。这类策略旨在通过外源性抗原“标记”肿瘤细胞以增强免疫识别。与此类似，研究者开发了一种新型双病毒策略：通过工程化OVs 使肿瘤细胞表面表达截短型人表皮生长因子受体2（HER2）抗原。

该策略使得HER2 靶向抗体药物偶联物（ADCs）可在HER2 阴性肿瘤中实现临床应用，从而克服因内源性HER2 缺失导致的治疗局限。

越来越多的证据表明，肿瘤浸润性旁观者 T 细胞中相当一部分优先识别病毒相关抗原，而非肿瘤来源的新抗原。这些旁观者T细胞在塑造TME、调控抗肿瘤免疫应答中发挥关键作用。研究证实，由淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染或新冠病毒（SARS-CoV-2）疫苗诱导产生的病毒特异性T 细胞，可在荷瘤小鼠的TME 中充当旁观者T 细胞。

综上，这些发现支持一种泛瘤种免疫治疗范式：将具有免疫原性的非肿瘤抗原呈递于肿瘤表面，以招募预存免疫效应分子，并规避抗原丢失介导的免疫逃逸。与这一新兴范式一致，近期一项研究报道了一种瘤内疫苗策略：通过PD-L1 降解偶联抗原呈递，将肿瘤细胞化学重编程为抗原呈递样细胞，进而恢复有效的抗肿瘤免疫，这进一步凸显PD-L1 可作为肿瘤定向免疫重编程的理想锚定位点。

PD-L1 是调控肿瘤免疫逃逸的核心免疫检查点分子。通过与 CTL 和NK 细胞表面表达的 PD-1 受体结合，PD-L1可传递抑制信号，削弱免疫效应功能，从而促进肿瘤逃避免疫监视。PD-L1 过表达在多种恶性肿瘤中普遍存在。

这种广泛的表达上调被公认为人类肿瘤主动颠覆抗肿瘤免疫的关键机制之一。靶向PD-L1 的治疗药物不仅可通过免疫检查点阻断解除对 T 细胞的抑制，还可通过 ADCC 效应以及ADCs 介导的细胞毒性药物靶向递送直接杀伤肿瘤细胞。

尽管如此，PD-L1阻断单药治疗在实体瘤中的客观缓解率仍相对较低，凸显了开发更有效治疗策略的迫切需求。因此，新一代PD-L1 靶向药物的研发受到越来越多的关注。多种 PD-L1 靶向 ADCs目前正在开展临床评估，为扩充现有治疗手段提供了极具前景的方向。

 PBAP-gE复合物与LZ901疫苗结合增强NK细胞介导抗肿瘤疗效的机制（摘自Advanced Science）

在前期实验中，研究使用了重组带状疱疹蛋白疫苗 LZ901，该疫苗已被证实在小鼠和人体内均具有强免疫原性。在经 LZ901 免疫的荷瘤 C57BL/6 小鼠中，研究观察到 B 细胞在肿瘤组织内富集。肿瘤浸润 B 细胞产生的抗 VZV 糖蛋白 E（gE）IgG 抗体水平显著高于脾脏来源的 B 细胞。基于这些发现，研究开发了一种模块化平台，命名为 PD-L1 结合型抗原呈递分子（PBAP），可通过结合 PD-L1 将病毒抗原锚定在肿瘤细胞上。

作为概念验证，研究将 PD-1 胞外段（可溶性 PD-1，sPD-1）与 VZV gE 融合，并连接 Fc 段以增强稳定性，构建出 PBAP-gE。该平台依托两大核心原理：（1）PD-L1 在多种肿瘤类型中广泛表达；（2）VZV 疫苗可在绝大多数成年人群中诱导持久的抗 gE 抗体应答。总体而言，该策略使得疫苗接种或自然感染所产生的抗体能够选择性识别肿瘤细胞，并将预存免疫反应重定向至肿瘤清除。

邹帆为论文的通讯作者，广州妇女儿童医疗中心高惠昕、中山大学附属第三医院卢丽娟、深圳理工大学药学院熊晓晓和李一，以及湖北省第三人民医院胡东辉为论文的共同第一作者。该研究在深圳市基础研究专项自然科学基金计划面上项目、国家自然科学基金等经费的资助下完成。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202519574