Hepatology：增效减毒新策略！中山大学叶林森等团队发现低剂量吉西他滨/顺铂可重塑免疫微环境，增强PD-L1抑制剂疗效

肝内胆管癌（ICC）是第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤，其发病率在过去四年内增长了超过140%，五年生存率低至9%。近期，度伐利尤单抗（抗PD-L1抗体）联合最大耐受剂量吉西他滨（Gem）与顺铂（Cis）（MTGC）方案在晚期胆道癌中显示出良好疗效（TOPAZ-1研究），使其成为全球首个获批用于ICC一线治疗的化学免疫联合疗法。

然而，仅约26.7%的患者从TOPAZ-1方案中获得临床获益，而帕博利珠单抗（抗PD-1抗体）联合MTGC方案未能进一步提高客观缓解率。关键问题在于，超过三分之二的患者经历了3-4级治疗相关不良事件，加之缺乏预测免疫治疗敏感患者的生物标志物，使得ICC的化学免疫治疗面临严峻挑战。

最大耐受剂量（MTD）化学治疗联合免疫检查点阻断剂（ICBs）在ICC中疗效欠佳，可能源于多重因素。具体而言，ICC具有免疫抑制性肿瘤微环境及免疫细胞浸润受损的特征，这限制了免疫治疗的疗效。

此外，MTD化学治疗本身可能诱导免疫抑制，例如增强免疫抑制性细胞群、耗竭淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞，从而可能拮抗ICBs的作用。同时，显著的毒性进一步限制了联合治疗的合理性，尤其对于老年患者或伴有基础肝脏合并症的患者——这些人群正是ICC的典型人口统计学特征。因此，亟需优化联合策略，在增强抗肿瘤免疫的同时最大限度地降低毒性。

模式机理图（图片源自Hepatology ）

低剂量化学治疗的免疫调节作用在免疫治疗时代日益受到关注。相较于强度更高的治疗方案，低剂量化学治疗可能反而更具免疫刺激作用。临床前研究表明，低剂量化学治疗通过增强树突状细胞的抗原呈递、诱导抗肿瘤T细胞反应以及逆转局部免疫抑制性肿瘤微环境，发挥免疫调节效应。

此外，多项I/II期临床试验显示，低剂量化学治疗在疗效上不劣于MTD化学治疗，同时能促进免疫调节特性，营造抗肿瘤免疫微环境。因此，在联合治疗中，全程采用MTD化学治疗可能并不合理，因为它不仅导致更强的毒性，还可能削弱而非增强抗肿瘤免疫。然而，低剂量化学治疗联合免疫治疗在ICC中的疗效及其作用机制尚未完全阐明。

本研究旨在探讨低剂量吉西他滨联合顺铂（LDGC）是否能在多种临床前ICC模型中释放抗PD-L1介导的抗肿瘤免疫并降低毒性，并开展一项探索性临床转化试验。具体而言，LDGC通过重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中STAT1/STAT3的相互作用，有效改善了肿瘤免疫微环境（TIME），减少了免疫抑制性SPP1+ TAMs，并减弱了SPP1-VLA-4信号轴对CD8+ T细胞的抑制作用。

这一级联反应最终增强了T细胞介导的免疫，使肿瘤对PD-L1阻断治疗敏感。来自临床标本的初步结果以及正在进行的临床试验数据，为该联合治疗策略的临床转化提供了充分依据。

原文链接：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001735