中国药科大学王琛等团队合作最新Cell子刊

骨关节炎（OA）是一种累及全关节的复杂性多因素疾病，病变过程涉及多个组织。关节软骨的进行性破坏与丢失，是绝大多数OA 病例最具代表性的病理特征。软骨细胞是关节软骨中唯一被富含胶原的细胞外基质（ECM）紧密包裹的细胞类型，在生理状态下，其可调控ECM 的合成代谢与分解代谢，从而维持软骨组织的结构完整。软骨细胞内合成代谢与分解代谢因子的失衡，是诱发并推动OA 进展的关键环节。

尽管软骨完整性受损后，肥大软骨细胞会代偿性增强合成活性以启动修复进程，但同一阶段往往伴随基质金属蛋白酶（MMP3、MMP13）的分泌增加，以及促炎细胞因子的释放增多。软骨细胞的持续性功能异常会引发细胞异常死亡，最终加剧OA 的病程进展。

尽管软骨细胞属于特化细胞，并非典型免疫细胞，但其可表达多种模式识别受体（PRR）。越来越多的证据表明，病理状态下蓄积的损伤相关分子模式（DAMP）可激活软骨细胞中由PRR 介导的免疫炎症信号通路，进而参与OA 的发病过程。

受损的关节软骨细胞释放的双链RNA（dsRNA）激活TLR3核因子κB（NF-κB）通路，诱导IL-33和MMP1/13的表达。在OA相关线粒体应激和衰老过程中，线粒体双链RNA（mt-dsRNA）的表达水平显著升高，这类RNA 可在细胞质中激活双链RNA 依赖性蛋白激酶R（PKR）信号通路，并在细胞外激活TLR3 信号通路，通过调控促炎细胞因子、Ⅰ型干扰素的表达及软骨细胞的死亡进程，促进OA 的发展。

此外，通过IL-1β或29 kDa氨基末端纤联素片段处理从细胞核释放的细胞质DNA，激活cGAS-STING通路，促进炎症反应、基质降解、细胞衰老和凋亡。上述研究结果表明，软骨细胞固有免疫应答的异常激活，在OA 的发病机制中具有至关重要的作用。

线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS，又称IPS-1/VISA/Cardif）是连接病毒识别与下游固有抗病毒免疫应答的核心枢纽分子。当是视黄酸诱导基因I（RIG-I）样受体感知到病毒感染产生的胞质dsRNA 后，会通过 CARD-CARD 同源相互作用激活 MAVS，促使 MAVS 形成朊病毒样聚合体。

聚合后的 MAVS 进而募集并激活TANK 结合激酶1（TBK1）与核因子κB 抑制蛋白激酶ε（IKKε），通过磷酸化干扰素调节因子3（IRF3）与NF-κB，使其发生核转位，最终诱导Ⅰ 型干扰素及促炎细胞因子相关基因的转录。近期研究报道，在多种由RNA 代谢异常引发的自身炎症性疾病及自身免疫性疾病中，均存在MAVS 的活化现象。

尽管已有研究表明，软骨细胞中存在大量胞质dsRNA，且MAVS 是OA 发生发展的新型风险因子，但MAVS 在OA 进展过程中对软骨细胞发挥的具体作用，目前仍未被完全阐明。

图形摘要（摘自Cell Reports）

本研究旨在探究OA进展过程中MAVS在软骨细胞中的作用。研究人员在OA患者及半月板失稳（DMM）小鼠模型的受损关节软骨中，均检测到了MAVS的活化。全身性敲除MAVS或特异性敲除软骨细胞中的MAVS，均可显著缓解DMM小鼠的OA进展；反之，通过关节腔内注射实现MAVS的体内回补，则会加重DMM小鼠的关节软骨降解、骨赘形成、软骨下骨重塑异常及滑膜炎症状。

机制研究表明，病理状态下软骨细胞内的胞质mt-dsRNA蓄积，可激活MAVS-NF-κB信号通路，诱导MMP家族蛋白的表达，进而促进ECM降解。值得注意的是，本研究证实，采用L-乳酸在药理学层面阻断MAVS的活化，可有效抑制ECM降解并延缓OA的病情恶化。综上，本研究揭示了MAVS在OA发生发展中的关键作用，并提示选择性阻断MAVS活化，或可成为OA治疗的潜在策略。