北京大学最新Cell论文：刘君团队开发全转录组单个m6A位点功能筛选工具——FOCAS，揭开m6A在癌症中的复杂性和治疗意义

N⁶-甲基腺苷（m⁶A）是 mRNA 中最常见、最丰富的的化学修饰，类似于 DNA 甲基化，在不改变 RNA 序列的情况下，动态调控基因表达。m⁶A 修饰过程由三类蛋白质协同调控，常被比喻为“书写器”（Writer，包括 METTL3/METTL14 复合物，负责添加甲基）、“擦除器”（Eraser，包括 FTO、ALKBH5，负责去除甲基）和“阅读器”（Reader，包括 YTHDF 家族蛋白，负责识别并结合 m⁶A 位点）。

尽管 m⁶A 普遍存在且对基因调控至关重要，但解析单个 m⁶A 位点的功能，在技术上仍具有挑战性。

2025 年 12 月 31 日，北京大学刘君团队（张薪泞、张艺凡、刘欣宇为论文共同第一作者）联合斯坦福大学、昌平实验室及同济大学的研究人员，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：FOCAS: Transcriptome-wide screening of individual m⁶A sites functionally dissects epitranscriptomic control of gene expression in cancer的研究论文。

该研究开发了 CRISPR-dCas13b-FTO 筛选功能性 m⁶A 位点检测技术——FOCAS，这是一种基于 CRISPR-dCas13b 的平台，能够实现高通量、位点特异性的 m⁶A 功能筛选。

该研究建立了一种强大且无偏倚的方法来对 m⁶A 进行功能剖析，极大地增进了我们对 m6A 在癌症中的复杂性和其作为潜在治疗靶点的理解，为后续的基础研究和治疗开发奠定了坚实基础

在这项最新研究中，研究团队开发了 FOCAS，这是一个创新的高通量筛选平台，它的核心技术是利用 CRISPR-dCas13b 系统（一种可靶向 RNA 的基因编辑工具变体）和FTO（一种 m6A 去甲基化酶），实现对特定m6A位点功能的精准、大规模筛选。

该研究的主要发现：

广泛的调控网络：在四种癌细胞系中，发现了 4475 个基因的表达（影响细胞存活/增殖能力）受到 m⁶A 的调控，这种调控既通过 mRNA 也通过非编码 RNA（ncRNA）实现。

新的癌症关联：许多被鉴定出的 m⁶A 调控基因是首次被发现与癌症相关，并且其表达具有动态变化的特点。

复杂的调控逻辑：m⁶A 在同一个基因内的作用会因细胞环境和识别它的“阅读器”蛋白的不同而异，这揭示了其精细且复杂的调控机制。

普遍性与特异性：该研究还发现了一些在所有细胞系中都存在的“通用” m⁶A 模式（多见于转录相关基因），以及只存在于特定细胞类型中的“特异” m⁶A 模式（多见于非编码 RNA）。

跨组学对话：在 SMMC-7721 细胞（人类肝癌细胞系）中，研究团队揭示了由 m⁶A 介导的、广泛的表观转录组（m⁶A 修饰层面）与转录组（基因表达层面）之间的相互作用网络。

总的来说，这项研究通过开发 FOCAS 这一突破性技术，首次实现了在全基因组范围内对单个 m⁶A 位点进行高通量功能筛选，揭示了 m⁶A 修饰的复杂性和广泛性，为后续的基础研究和治疗开发奠定了坚实基础。

论文链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01372-8