Nature：大脑并非“孤岛”！科学家揭示血液免疫细胞或会随机体衰老大量涌入人脑

我们从小就知道一个生物学概念：大脑是人体中一处享有“特权”的禁地，一道坚固的血脑屏障将它严密守护，使其免受外周血液中纷繁杂乱的细胞与分子侵扰。脑内的免疫卫士—小胶质细胞，被认为从胚胎期就已入驻，此后终生自我维持，与外周免疫系统老死不相往来。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Somatic mutations reveal the ontogeny of microglia in human aging”的研究报告中，来自斯坦福大学医学院等机构的研究人员发现，随着衰老，大量源自骨髓的免疫细胞会突破屏障涌入人脑，并摇身一变，成为构成脑内免疫防线的“新兵”，这项发现不仅颠覆了固有认知，也为我们理解神经退行性疾病打开了一扇意想不到的窗户。

故事要从一种叫作“克隆性造血”的现象说起，很多人可能不知道，随着年龄增长，我们骨髓里的造血干细胞会随机积累基因突变。有时候，携带某个特定突变的干细胞碰巧增殖得比邻居快，就会产生一大群携带相同“身份证”的血细胞。这种现象在40岁以上人群中并不罕见—70岁以上人群中有10%到20%的人携带此类突变，虽然多数情况下它不会立刻引起血液肿瘤，却已被证实与全身慢性炎症和心血管疾病风险增加有关。诡异的是，斯坦福的科研研究人员在分析数千人的遗传数据时发现，携带某些特定克隆性造血突变的人，患阿尔茨海默病的风险反而显著更低。这个反直觉的信号让他们大胆猜测：那些突变的外周免疫细胞，莫非能进入大脑，并且做了些好事？

要验证这个猜想可不容易，你没法把人脑打开瞅瞅哪个细胞是刚从血液里搬来的。研究人员想出了一个“细胞版的祖源检测”方法—追踪体细胞突变。细胞每分裂一次，DNA复制时就可能随机出点小错，积累下独一无二的突变标记。如果脑内某个免疫细胞和血液中的某个细胞共享同一套突变，那它们几乎肯定来自同一个老祖宗。研究人员从20位老年逝者的遗体中同时获取了血液和脑组织样本—这本身就是一项极难得的资源，因为这类配对样本通常需要依赖斯坦福快速尸检中心这类平台的高效协作。他们用高灵敏度测序技术分析了两边的DNA突变谱系，结果一比对，答案呼之欲出：在每一位被检者脑中，都找到了携带外周血液突变标签的免疫细胞，无一例外。

这还没完。研究人员进一步做了单细胞层面分析，甚至动用了线粒体DNA突变这种更精细的谱系追踪工具，去观察这些“外来户”在脑内的身份。结果发现，它们进入大脑后并非维持原样，而是从形态到基因表达都变得和地道的小胶质细胞高度相似，彻底“融入”了当地社会。在某些老年个体中，这类骨髓来源的细胞竟然能占到整个小胶质细胞池的很大比例。也就是说，衰老的人脑非但不是封闭堡垒，反而像个不断吸收外来移民的大都市，而这些新移民正悄悄参与着脑内环境的日常维护。

Julia Belk博士表示，我们通常认为大脑是个封闭系统，但我们发现，实际上在衰老过程中，大量免疫细胞进入了人脑。这种“移民”现象在实验小鼠或非人灵长类动物中几乎看不到，很可能是人类特有的一种衰老特征。

那么，外周免疫细胞入脑这件事，跟阿尔茨海默病到底是什么关系？研究人员利用人群队列数据确认，多数类型的克隆性造血确实与更低的阿尔茨海默病风险存在保护性关联。请注意，这里说的是相关性，不是因果关系。但结合前面细胞入侵的证据，一个合乎逻辑的推测是：某些突变赋予了外周免疫细胞更强的“入脑执勤”能力，或者让它们在脑内清除垃圾蛋白的效率更高。当然，这只是推测，论文本身并未给出直接因果链条。

这项研究首次用人类样本直接证明了骨髓来源细胞在正常衰老过程中持续进入大脑并补充小胶质细胞库，它没有发明新药，没有提出新疗法，但却狠狠更新了一个基础认知。正如一座城市突然发现自己的市民构成和人口普查数据完全对不上号，我们对大脑免疫生态的理解也需要大规模修订。以后讨论脑衰老、神经炎症，恐怕不能再只盯着那一亩三分地里的原住民小胶质细胞，也得把来自血液的流动援军算进去了。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Belk, J.A., Zhang, Y., Reilly, E.E. et al. Somatic mutations reveal the ontogeny of microglia in human aging. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10939-0