Science：科学家将神秘的细胞结构转化为记录RNA活动的设备

科学家可以使用显微镜和其他工具窥视细胞，有限地了解它们的活动。然而，细胞及其内部的分子事件是动态的，发育过程、疾病进展和某些分子信号仍然难以辨析。理想情况下，科学家可以利用一个系统来获取基因组功能输出的无偏记录，显示细胞如何随时间响应不同条件，从而获得有用的见解。现在，一组研究人员似乎已经找到了一种方法来实现这一目标。

一项发表在《科学》杂志上的新研究描述了一种技术，利用称为"vault颗粒（vault particle）"的神秘细胞结构，通过包裹并保护mRNA使其免于降解来收集它。这形成了一种能够捕获信息（如瞬时应激反应和基因表达变化）并在稍后时间读取的能力。

过去获取细胞记录的方法

这并非首次尝试随时间测量或记录细胞过程。然而，尚未有方法成功在同一细胞谱系内存储无偏的、时间分辨的转录组记录以供后期检索。研究人员表示，这样的系统将有助于预测长期结果，而无需预先知道需要追踪哪些基因。然而，其他方法面临着各种限制。

"像RNA测序 这样的方法是破坏性的，只能在采样时提供细胞状态的静态快照。活体成像虽然能够实时观察生物过程，但通常需要持续的光学访问，并且仅限于追踪有限数量的分子或报告基因构建体，"研究作者解释道。

他们说，像RNA速率这样的方法可以推断基因表达变化，但不能直接记录它们。同时，基于CRISPR的记忆系统和代谢标记等方法在可扩展性、多重性和记录信息的稳定性方面存在局限。

将vault颗粒转变为TimeVaults

这项新研究描述的技术利用vault颗粒——在真核细胞中发现的大型核糖核蛋白颗粒，其在细胞中的作用在很大程度上仍不清楚——在mRNA降解之前将其捕获。由此产生的结构被团队称为"TimeVault"，它能够将mRNA稳定存储超过七天。这些被包裹的mRNA（传递遗传指令）是稳定的、在细胞谱系中保留的，并且可以在以后被取出进行分析。

为了创建TimeVaults，团队在vault颗粒中将一个与主要穹窿蛋白结合的蛋白质结构域添加到一个能与mRNA结合的蛋白质上。然后，该结合蛋白将被捕获的mRNA附着在vault颗粒的内部。这形成了一种遗传活动的"时间胶囊"。研究作者表示，该系统对细胞的干扰极小，并允许进行高保真、全转录组范围的记录。

通常情况下，RNA降解相对较快，但研究作者表示，TimeVault有效地保护了捕获的RNA免受正常降解。他们的分析发现，TimeVault将mRNA的半衰期延长了七倍以上。

"虽然代谢标记提供了关于新转录RNA的信息，但由于细胞mRNA寿命短、周转快，追踪窗口通常以24小时为时间尺度。在这项研究中，我们证明了TimeVault能够在转染后长达七天（相当于记录后六天）成功检索PC9细胞过去的转录组状态，"研究作者写道。

当前能力与未来潜力

为了测试TimeVault的能力，团队进行了两个实验：一个是通过记录活细胞在暴露于热休克和缺氧后的内源性转录反应来测量应激反应；另一个是记录罕见的、耐药的肺癌细胞亚群中的基因表达变化。

对于第一个实验，研究作者表示TimeVault成功捕获了瞬时应激反应。"结合热休克记录实验，这些结果强化了TimeVault准确捕获过去转录状态的能力，并通过排除记录停止后发生的基因表达变化，突显了其保持所记录转录组保真度的特异性。"

在癌细胞实验中，他们将vault颗粒与一种药物一起添加到肺癌细胞中，以找到在治疗前活跃的保护性基因。这使他们能够靶向另一个基因，并对该基因使用另一种药物。这有效地治疗了耐药的癌细胞。

TimeVault仍然存在一些团队希望解决的局限性。目前，只能进行批量RNA测序，但未来与单细胞RNA测序 整合可能实现单细胞、时间分辨的转录组学。此外，该系统的记录窗口限制在大约一周，但通过进一步的工程改造，可能实现更长期的存储。

研究作者写道："随着持续的工程优化，TimeVault将能够对复杂的生物过程（如发育、组织再生和疾病进展）进行强大的、时间分辨的转录组分析。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yu-Kai Chao et al, A genetically encoded device for transcriptome storage in mammalian cells, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adz9353.