Science论文论文利用酵母工厂“智造”抗癌药：3天发酵替代5年植物生长，濒危物种获救了

依托泊苷（Etoposide）是世界卫生组织基本药物标准清单上的重要治疗药物，是小细胞肺癌等多种癌症的一线治疗用药。其类似物替尼泊苷（Teniposide）在白血病和某些脑肿瘤的治疗中也发挥着关键作用。这两种药物每年用于数百万癌症患者。尽管临床意义重大，但全球供应却岌岌可危，它们依赖于从一种濒危植物——喜马拉雅鬼臼（Sinopodophyllum hexandrum）中破坏性采收前体，再经过多步骤立体特异性化学转化。由于该物种需要五年以上才能在根茎中积累足够的前体，供应链始终脆弱、依赖气候且生态不可持续。

当前工业生产依赖于从植物中提取苷元鬼臼毒素，随后进行复杂的化学半合成。这种传统路线受限于总产率低（超过10步，<20%），以及非天然糖苷的获取及其C-4位立体选择性偶联的巨大挑战。研究团队假设，将一种更直接的糖基化前体——4’-去甲基表鬼臼毒素-4-O-葡萄糖苷（4’-DMEPI-4-O-Glc）的完整生物合成途径整合到微生物底盘细胞中，可以绕过植物生长的时间限制和化学合成的选择性障碍。然而，鬼臼毒素型木脂素生物合成中糖基转移酶的缺失以及多种复杂反应的精确协调仍然是一个重大挑战。

研究报道了在酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）中实现鬼臼毒素型木脂素的微生物生产——通过实施60多处基因编辑和45个异源基因，使生物合成前体4’-DMEPI-4-O-Glc能够通过一步温和的化学转化简便地转化为临床药物依托泊苷和替尼泊苷。UGT709AX1和C-4’尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）的鉴定，补齐了生成依托泊苷直接糖基化前体及另外五种鬼臼毒素型糖苷衍生物所需的关键糖基化步骤。通过在酿酒酵母中进行模块化途径组装，研究团队建立了一个生物合成平台，能够选择性地生产12种鬼臼毒素衍生物，其中包括4’-DMEPI-4-O-Glc。最后，他们开发了一条简化的化学酶法路线，通过一步化学转化将4’-DMEPI-4-O-Glc转化为依托泊苷和替尼泊苷，产率分别达到89%和65%。

综上所述，该研究通过将微生物底盘与简化的化学酶法策略相结合，建立了一个可持续的抗癌药物生产平台。通过鉴定和应用UGT709AX1，实现了酶介导的C-4位直接糖基化，从而将最依赖立体化学的步骤从化学实验室，通常依赖危险试剂、贵金属催化剂和繁琐的纯化——转移到了一个稳健的生物底盘系统中。这一转变克服了立体特异性糖基化的固有瓶颈，并将生产时间线从数年的植物生长周期压缩为三天的发酵过程，从而增强了供应链的安全性，并建立了一个多功能的细胞工厂，用于探索更广泛的木脂素化学空间。该研究突显了合成生物学与最小化学修饰相结合在重塑复杂天然产物来源药物供应链方面的变革潜力。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Siyu Shen et al, Enabling sustainable supply of the essential cancer medicines etoposide and teniposide in yeast, Science (2026). DOI:10.1126/science.aef5438.