中南大学肖扬团队最新Science子刊

1型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性疾病，其特征是胰腺β细胞进行性破坏，导致绝对胰岛素缺乏。调节性T细胞（Treg细胞）功能不足被认为是驱动T1D发生发展的关键因素。在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠中，T1D的进展与胰岛炎症部位Treg细胞/效应T细胞平衡的逐渐丧失有关。

转录组学分析显示，NOD小鼠胰腺引流淋巴结中与Treg细胞抑制功能相关的基因表达存在异常。研究表明，清除Treg细胞会显著加速NOD小鼠T1D的发生。类似地，体外扩增的Treg细胞过继转移至NOD小鼠体内，能够控制自身反应性T细胞并阻止疾病发展，这使得体外扩增Treg细胞的疗法颇具吸引力。

首项使用多克隆Treg细胞治疗T1D患者的临床试验可追溯至2012年，该研究显示，向新诊断的T1D患者输注体外扩增的自体CD4+CD127loCD25+多克隆Treg细胞具有良好的耐受性，并能显著提高循环Treg细胞比例，改善血浆C肽水平。

此外，一项为期1年的随访研究揭示，Treg细胞输注降低了对外源性胰岛素的需求（12例接受治疗的患者中有8例达到缓解，而10例未治疗的对照组中仅有2例），其中两名患者在1年时完全脱离胰岛素治疗。然而，Treg细胞输注仍面临一定的安全性顾虑，且每次输注的疗效仅能维持有限的时间。因此，更深入地理解T1D中Treg细胞缺陷与功能障碍背后的根本原因和机制，对于推动基于Treg细胞的疗法发展至关重要。

T1D患者及其FDR患者血清半乳糖凝集素-3升高（图片源自Science Advances ）

半乳糖凝集素-3由Lgals3基因编码，是β-半乳糖苷结合凝集素家族的成员。近期研究揭示，半乳糖凝集素-3通过调节免疫细胞功能和放大炎症反应，在多种自身免疫性疾病的发病机制中发挥关键作用，共同促进疾病进展。

在α-半乳糖神经酰胺（α-GalCer）诱导的小鼠肝炎模型中，TD139治疗也增加了肝脏浸润细胞中浸润Treg细胞以及产生转化生长因子-β（TGF-β）的Treg细胞的比例[22]，提示阻断细胞外半乳糖凝集素-3可同时促进Treg细胞的扩增和功能。然而，在T1D中，半乳糖凝集素-3对作为免疫耐受和自身免疫抑制关键介导者的Treg细胞的直接影响，人们仍知之甚少。

本研究中，作者报道在T1D患者中，由肠道通透性增加导致的循环脂多糖（LPS）水平升高，会刺激单核细胞/巨噬细胞分泌过量的半乳糖凝集素-3，提示半乳糖凝集素-3有潜力成为T1D的一种有前景的生物标志物。作者发现，半乳糖凝集素-3与T1D患者和NOD小鼠体内Treg细胞缺陷具有病理相关性。

作者证明，半乳糖凝集素-3通过与淋巴细胞活化基因3（LAG3）结合，继发下调MAPK激酶/细胞外信号调节激酶（MEK/ERK）信号通路，从而损害Treg细胞分化；而半乳糖凝集素-3特异性抑制剂TD139可作为一种有前景的治疗Treg细胞缺陷的药物，减轻胰岛炎和自身免疫性糖尿病。综上所述，作者的研究结果确定循环半乳糖凝集素-3是破坏Treg细胞抑制功能的关键介质。这项机制研究揭示了半乳糖凝集素-3作为自身免疫性糖尿病潜在治疗靶点的可能性。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz7916