Nat Neurosci：免疫系统的“叛徒”，树突状细胞如何为大脑损伤打开大门？

阿尔茨海默病影响着全球约5500万人，其中绝大多数是65岁以上的老年人。随着人口老龄化加速，这一数字预计在2050年突破1.5亿。在这类神经退行性疾病的大脑中，除了标志性的蛋白沉积物—β淀粉样斑块和过度磷酸化的tau蛋白缠结—科学家还注意到一个不寻常的现象：大量免疫细胞的存在。特别是名为CD8⁺的细胞毒性T细胞，它们在病变脑组织中的数量与tau蛋白病理的严重程度呈现正相关。

然而，一个关键问题始终悬而未决：这些T细胞从何而来？又是谁“培训”了它们，使之能够攻击大脑组织？

近日，一篇发表在国际杂志Nature Neuroscience上题为“Priming of CD8⁺ T cells by peripheral dendritic cells exacerbates tau-mediated neurodegeneration”的研究报告中，来自美国的研究人通过研究，将答案指向了一个意想不到的场所—颈部的深层淋巴结。文章中，他们发现，一类名为“传统1型树突状细胞”的专职抗原呈递细胞，在tau蛋白介导的神经退行性过程中扮演了至关重要的“教师”角色。

研究人员构建了携带人类tau蛋白突变基因的P301S小鼠模型，这些小鼠随着年龄增长会出现脑萎缩、神经炎症和T细胞浸润，模拟了人类的tau蛋白病。当研究人员通过基因手段清除这些小鼠体内的树突状细胞后，情况发生了戏剧性变化：大脑萎缩得到显著缓解，胶质细胞活化程度降低，CD8⁺ T细胞向脑内的渗入减少了约50%。

更关键的是，被“解救”下来的那部分T细胞也丧失了攻击性——它们的克隆扩增受到明显限制，意味着这些细胞没有被有效“激活”。这提示树突状细胞的缺失，直接影响了T细胞在战场上的人数规模和作战能力。

缺乏cDC1的TE4小鼠能够抵抗tau蛋白介导的神经退行性病变

这些树突状细胞究竟在哪里完成了对T细胞的“培训”？研究人员利用递送到大脑的模式抗原进行追踪，发现抗原呈递主要发生在与大脑相连的深层颈部淋巴结中。大脑中的病变神经元释放出含有tau蛋白片段的抗原物质，经由脑脊液和淋巴管被运送至颈部淋巴结。那里的树突状细胞捕获这些抗原，经过加工后呈递给CD8⁺ T细胞，将其激活为能够攻击神经元的效应细胞。

为了进一步验证这一机制，研究人员敲除了小鼠体内的Wdfy4基因——这个基因编码的蛋白质是树突状细胞交叉呈递抗原所必需的。结果与直接清除树突状细胞如出一辙：小鼠同样获得了对神经退行性损伤的“免疫力”。这排除了其他因素的干扰，确认了“交叉呈递”这一具体功能才是关键所在。

随后，研究人员将目光投向了人类病理样本，他们分析了进行性核上性麻痹、皮克病和皮质基底节变性等原发性tau蛋白病患者的死后脑组织。与健康对照相比，患者大脑灰质和白质中浸润的CD8⁺ T细胞数量显著增加。虽然这项研究未能在人类样本中直接验证树突状细胞的作用（这是伦理和技术上的双重挑战），但T细胞浸润这一现象在多个tau蛋白病种中的重现，提示这一免疫路径可能具有跨物种的保守性。

有趣的是，研究人员还分析了不同年龄段人群外周血和脑脊液中的树突状细胞丰度及抗原呈递相关基因表达，并未发现与衰老或阿尔茨海默病相关的显著变化。换句话说，这些“教师”细胞在老年人体内并未消失或功能衰退，它们只是在病理状态下执行了本该保护机体却被“误用”的指令。这项研究最直接的贡献在于将tau蛋白病中的神经免疫过程追溯到了外周淋巴器官。在此之前，学界多将注意力集中于大脑内部的免疫反应，而这项研究提示，病变的“第一推动力”可能来自颅外。

研究者并未声称已经找到了逆转阿尔茨海默病的钥匙，他们指出，目前尚不清楚究竟是哪些具体的抗原肽段驱动了T细胞应答，也不确定这一树突状细胞依赖的机制在人类tau蛋白病中是否完全成立。然而，通过锁定深层颈部淋巴结中的树突状细胞作为干预靶点，他们为未来的研究划出了一条清晰的路径，或许某一天，针对神经退行性疾病的免疫调节疗法，将不再局限于穿越血脑屏障这一个思路。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Hu, H., Lin, P.BC., Zeng, C. et al. Priming of CD8+ T cells by peripheral dendritic cells exacerbates tau-mediated neurodegeneration. Nat Neurosci (2026). doi：10.1038/s41593-026-02427-5