Cell 论文破译疟疾入侵“分子机器”，从60秒谜团到新型抗药蓝图

近半个世纪以来，科学家们一直知道疟原虫是通过一个名为“移动连接”的环状结构强行进入人红细胞的。但谁也没能弄清楚它到底起什么作用。这个结构组装、完成使命、然后消散，整个过程只有短短60秒——在任何人来得及仔细看清它之前，它就已消失无踪。

如今，哥伦比亚大学的一个团队终于成功捕捉到了移动连接的工作状态。研究人员在入侵启动的瞬间将寄生虫冷冻，并直接将完整的复合物从细胞中提取出来，从而首次获得了其三维结构的高清视图。他们所见到的，推翻了一个关于寄生虫如何进入细胞的、持续数十年的旧有假设。移动连接并非一个被动的通道，而是一部分子机器，能够主动重塑宿主细胞的细胞膜，帮助寄生虫强行挤入内部。

这一发现发表于《Cell》期刊，详细介绍了团队如何获得该结构，并将其作为蓝图，从头设计出一种微型蛋白来阻断入侵——这为新型抗疟药物提供了概念验证。

疟疾每年仍导致约60万人死亡，其中绝大多数是撒哈拉以南非洲的幼儿，而疟原虫正逐渐对一线药物产生耐药性。疾病始于一个单一事件：寄生虫侵入红细胞。在感染者体内，数以万亿计的寄生虫每48小时以同步波的形式释放并入侵。这种破裂与再入侵的节律性循环，驱动了疟疾特有的周期性发热。

同样的移动连接机制在寄生虫的所有物种和生命周期各阶段中都被使用，这使其成为疟疾研究中最受追捧的靶点之一。阻断它，就能从源头阻止感染。

“几十年来，我们知道这个结构对寄生虫进入细胞至关重要，但不知道它实际如何运作。”该研究资深作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院微生物学与免疫学系助理教授Chi-Min Ho说。“直接从寄生虫体内完整地提取出来，让我们终于能够直接回答这个问题。”

当场捕获寄生虫

移动连接自1978年以来一直是个谜——当时科学家首次在电镜图像中观察到寄生虫与细胞接触处膜的神秘增厚。研究人员最终鉴定出四个寄生虫蛋白（AMA1、RON2、RON4和RON5）组装成连接的基本构块，并确认它们对入侵不可或缺。但该结构到底起什么作用，始终未知，因为它存活不到60秒，且在试管中无法重新组装。

哥伦比亚团队通过中途暂停入侵过程绕过了这一难题。他们使用一种化合物，既能阻止寄生虫的内部马达，又不妨碍连接的形成，从而将寄生虫卡在侵入红细胞的中途。然后，他们提取出完全组装的AMA1-RON复合物，即构成整个连接的基本构块，并用冷冻电镜对其进行成像。冷冻电镜是一种将分子快速冷冻后，用电子束在极高放大倍数下成像以揭示原子细节形状的技术。

结果得到了该构块清晰的三维视图。研究人员注意到，它形状惊人地像一艘帆船：AMA1蛋白在细胞表面上方形成“帆”，而三种RON蛋白在下方形成紧贴细胞膜的宽阔“船体”。

绝非被动通道

最大的惊喜来自“船体”部分，团队在那里找到了最终提示移动连接在入侵中作用的线索。紧贴宿主细胞膜的结构表面覆盖着带正电的锚点，表面还布满短螺旋，像楔子一样深深插入膜中。这两个特征都是众所周知的、能弯曲和重塑细胞膜的分子机器的标志。

为了测试该结构是否确实能使膜变形，研究人员合成了寄生虫的楔形螺旋，并将其加入人工膜泡中。膜变薄并出现穿孔。而弱化版本的螺旋则未能破坏膜泡。团队得出结论：移动连接似乎能牵拉宿主膜使其成形，可能和寄生虫的马达协同作用，将寄生虫撬入细胞内。

“过去人们把它想象成一串订书钉或点焊，构成一个被动环，寄生虫从中拖拽自己通过。”该研究第一作者、Ho实验室博士生Meseret Haile说。“而我们看到的是一台专为重塑宿主自身细胞膜而建造的机器。这改变了我们对整个入侵事件的认知。”

新药蓝图

除了最终揭示移动连接如何使寄生虫入侵之外，该结构还为团队提供了精确图谱，显示AMA1如何抓住其伴侣蛋白RON2——这个接触点维系着整个连接的完整。利用机器学习驱动的蛋白质设计工具，结合结构信息，研究人员设计了一种微型蛋白来破坏这一结合。他们最佳的候选分子能以剂量依赖的方式阻断寄生虫入侵红细胞，且不影响已感染细胞，证实其特异性通过阻止入侵起作用，而非通过一般毒性。

这种设计的微型蛋白目前只是概念验证，并非药物，还需大量精炼才能进行人体试验。但它展示了一种激动人心的新策略：利用近天然状态的结构来设计阻断入侵的微型蛋白，针对一个长期令传统方法受挫的靶点。同样的结构也阐明了几种领先的抗疟抗体如何发挥作用，这些信息可反馈到疫苗设计中。

“一旦我们能在真实环境中看到靶点，设计阻断物就变成了一个可处理的问题。”Ho实验室领导抑制剂设计的博士生Daphne Kaxiras说。“这是我们最热衷于继续推进的部分。”

该团队的方法——直接从生物体中捕获脆弱的复合物成像，并用其指导设计，可应用于许多其他难以研究的寄生虫和病原体。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Meseret T. Haile et al, Structural basis for host membrane binding and remodeling by invading malaria parasites, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.06.012.