复旦大学樊嘉团队合作最新《Science》

转移定植不仅受癌细胞内在信号控制，还受与原发肿瘤不同的独特转移生态系统调控。单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间分析通过鉴定介导瘤内异质性和驱动免疫逃逸的细胞群体，为人类转移提供了重要见解。在动物模型中，最近的一些研究已应用scRNA-seq来分析癌症转移的多个时间点。

然而，这些研究因缺乏空间背景和相对较低的时间分辨率（通常包括两到三个连续时间点）而受限。因此，在转移播种的多步骤过程中，播散性肿瘤细胞（DTCs）和微环境细胞的复杂分子动力学和细胞间通讯仍有待阐明。

机理模式图（图源自Science ）

该研究整合了来自肝癌小鼠模型和人转移灶的多模态单细胞和空间分析，以追踪从单细胞播种到显性肺转移过程中DTCs及其微环境的时空动态。鉴定了一个残留的静息磷酸甘油酸脱氢酶高表达（Phgdhhigh）DTC群体，该群体在初始先天免疫清除中存活下来，并在微转移灶中瞬时富集。

这些细胞通过PHGDH依赖的组蛋白H3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3）介导的趋化因子转录表观遗传沉默塑造了免疫贫瘠微环境，从而促进转移扩增。

CX3C趋化因子受体1高表达（Cx3cr1high）间质巨噬细胞也在DTC扩增前瞬时富集，通过招募免疫抑制细胞为转移生长创造了免疫特权微环境。失活DTCs中的PHGDH-H3K27me3轴或清除间质巨噬细胞可恢复免疫监视并抑制转移定植。

这些发现有效填补了临床隐匿微转移精准干预的研究空白，为恶性肿瘤抗转移治疗、患者复发风险分层精细化管控提供了坚实的理论支撑与全新的转化研究方向。

复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭院士、孙云帆副主任医师，基因组多维解析技术全国重点实验室、华大生命科学研究院吴靓研究员、徐讯研究员，顿慧医疗彭海翔博士，上海科技大学仓勇研究员为本文共同通讯作者；复旦大学附属中山医院孙云帆副主任医师、张泽凡博士、陈俊冰博士、郭玮主任医师，西南华大生命科学研究院钟裕副研究员、刘尚博士、王春青博士，上海科技大学刘旸博士为本文共同第一作者。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz7928