PNAS：中国科学技术大学仓春蕾等揭示胶质瘤治疗新靶点，靶向溶酶体钙转运蛋白TMEM165阻断缺氧适应与肿瘤进展
来源：iNature 2026-07-07 17:19
研究结果表明，TMEM165是一种溶酶体定位的缺氧响应蛋白，能够整合钙信号与代谢及应激反应通路，从而建立了氧供应、溶酶体功能与肿瘤适应之间的机制性联系。
缺氧是动物组织在发育、生理活动和疾病过程中普遍面临的一种应激状态。为了应对缺氧压力，细胞会重塑代谢和信号网络，以维持其存活和功能。溶酶体作为代谢调控和细胞内信号传导的核心枢纽，在细胞稳态维持中发挥重要作用，但其在缺氧适应中的功能仍不明确。
2026年6月15日，中国科学技术大学仓春蕾，Lili Qu和Canjun Li共同通讯在PNAS在线发表题为Lysosomal TMEM165 remodels calcium signaling to drive hypoxia adaptation and tumor progression的研究论文。
该研究鉴定出溶酶体钙转运蛋白TMEM165是一种缺氧响应性细胞稳态调节因子。在缺氧条件下，TMEM165的表达显著上调，促进钙离子由内质网向溶酶体重新分配，并扩大溶酶体的钙储存能力。
TMEM165的激活分别通过AMPK–mTOR信号通路和ERK/p21信号通路调控自噬和细胞衰老过程。在胶质瘤中，TMEM165高表达与较差的患者预后密切相关，而TMEM165缺失则能够抑制糖酵解、细胞增殖以及肿瘤进展。
这些研究结果表明，TMEM165是一种溶酶体定位的缺氧响应蛋白，能够整合钙信号与代谢及应激反应通路，从而建立了氧供应、溶酶体功能与肿瘤适应之间的机制性联系。
哺乳动物通常维持相对稳定的氧水平。然而，在特定的生理或病理条件下，机体整体或某些组织可能会经历缺氧状态，例如高原反应、胚胎发育、剧烈运动、心脑血管疾病、肺部疾病以及肿瘤等。为应对缺氧应激，细胞会启动一系列适应性反应，包括代谢重编程、自噬诱导以及内质网（ER）应激等，以保证细胞存活并维持正常生理功能。
钙信号在细胞应答缺氧过程中发挥关键作用。在多种细胞类型中，缺氧可诱导胞内钙离子浓度升高，从而增强缺氧诱导因子（HIF）的表达和稳定性。作为缺氧应答的核心转录调控因子，HIF能够感知缺氧信号并启动大量下游缺氧响应基因的表达，其中包括多种钙信号调节因子。
通过调控这些基因，HIF进一步促进细胞外钙离子内流以及细胞内钙库动员，从而与钙信号共同形成反馈调控环路。
图1.缺氧引起全身细胞内钙迁移（摘自PNAS）
内质网作为细胞内最大的钙储存库，是缺氧应答中的关键组成部分。研究表明，缺氧可激活雷诺定受体（RyR）和肌醇1,4,5-三磷酸受体（IP3R），导致内质网释放钙离子。随后，内质网钙释放激活由STIM1介导的储存操作性钙进入（SOCE），从而提高胞质内钙离子浓度。
此外，缺氧还可上调STIM1的表达，进一步放大这一过程。溶酶体是继内质网之后第二大细胞内钙离子储存库，但缺氧条件下溶酶体所发生的变化及其潜在机制仍有待阐明。
在本研究中，作者发现缺氧可诱导细胞内钙储存库从内质网向溶酶体和高尔基体发生系统性重新分布。TMEM165蛋白作为一种定位于溶酶体膜上的缺氧响应蛋白，介导钙离子向溶酶体钙库的转运。此外，TMEM165对于缺氧条件下自噬和细胞衰老的调控至关重要，并在胶质瘤进展过程中发挥关键作用。
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2532309123
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