Science子刊精准清除癌症干细胞：新型CAR-T疗法为骨髓增殖性肿瘤带来根治希望

根据伦敦大学学院（UCL）和牛津大学研究人员牵头的一项新研究，一种新型CAR-T细胞疗法被设计用来精准发现并摧毁驱动一组血液癌症（称为骨髓增殖性肿瘤，MPNs）的癌症干细胞，同时不伤害健康的血细胞。

MPNs是一种慢性血液癌症，起源于血干细胞DNA中发生的突变。随着时间推移，部分患者会进展为骨髓纤维化——一种以骨髓瘢痕化和贫血为特征的严重疾病。约五分之一的病例会转化为急性白血病样阶段，届时患者的生存期可能仅以月计算。对大多数患者而言，目前尚无根治性治疗手段。

CALR上的精准靶点

CAR-T细胞疗法通过重新编程患者自身的免疫细胞，使其靶向体内的特定细胞，已在其他血液癌症中取得治疗成功。在这项发表于《Science Translational Medicine》的研究中，工程化细胞被设计用于识别一种存在于约三分之一MPN患者中的突变——CALR突变。

利用患者样本、在实验室中重建人骨髓的模型以及小鼠实验，CAR-T细胞显示出能够精准杀死携带CALR突变的癌细胞，而不伤害其他血细胞。

一项I期临床试验正在UCLH（UCL附属医院）进行规划，目标是在未来一到两年内启动，具体取决于资金和监管审批。

第一作者Alex Rampotas博士（UCL癌症研究所）说：“MPNs可能具有毁灭性，尤其是当它们进展为骨髓纤维化后。现有药物通常无法清除驱动疾病的癌症干细胞。这项方法的令人兴奋之处在于其精准性：CALR突变在这些细胞表面产生一种异常蛋白，为我们提供了一个明确的靶点。”

“CAR-T细胞疗法技术可以利用这一弱点，如同给免疫系统装上‘涡轮增压’，根除那些细胞，使正常的血液生成得以恢复。”

“我们的目标是将此推进到首次人体试验，并最终开发出一种能够选择性消除疾病根源的治疗方案。如果成功，它可为患者提供一条超越症状控制、实现更深层、更持久缓解的途径，并有望恢复健康的血液生成。”

当前治疗的局限

目前MPNs的治疗包括JAK抑制剂类药物，这类药物能抑制过度活跃的免疫反应并延缓疾病进展，但无法清除维持疾病持续存在的癌症干细胞。大多数患者最终会对这些药物产生耐药性。

骨髓移植可以治愈，但仅适用于少数患者，且治疗相关死亡率可高达40%。

在瘢痕化骨髓中测试

CALR突变可出现在癌症干细胞表面，如同一个可见的“标识”，免疫系统可能识别它。团队设计了CAR-T细胞来识别这一标识，使其能够高效、选择性地杀死CALR突变癌细胞。

对于疾病已进展至加速期的患者，CAR-T细胞最初效果较差，因为靶蛋白水平较低。研究人员发现，eltrombopag（一种临床用于某些血小板和血液疾病的药物）可增加癌细胞表面靶点的数量，从而提高CAR-T细胞的杀伤效率。

团队还使用实验室培养的3D微型骨髓进行了测试。当微型骨髓模型中植入真实骨髓纤维化细胞后，团队能够证明CAR-T细胞能进入严重瘢痕化组织（纤维化）并杀死癌细胞。

在小鼠模型中，靶向CALR的CAR-T细胞也能控制白血病生长，并显著延长生存期。

该研究的资深作者之一、牛津大学MRC Weatherall分子医学研究所和Ludwig癌症研究所的Beth Psaila教授说：“我们的模型旨在重现这些癌症生长的真实条件，包括纤维化和复杂的组织结构——这些因素往往导致治疗在从实验室向临床转化中失败。看到CAR-T细胞在纤维化骨髓类器官中找到并杀死癌细胞，是令人鼓舞的一步。”

“同样重要的是，该模型让我们不仅能测试某种疗法是否有效，还能在人体组织中逐细胞观察其作用机制。我们希望这一平台能加速开发更安全、更有效的骨髓纤维化和其他血液癌症免疫疗法。”

迈向临床试验

MPNs被归类为罕见病，但英国每年约有4,000人被诊断为MPN（约每10万人中8人）。CALR突变组约占病例的三分之一，即每年约600至900名新诊断患者，此外还有更多已患病者。

团队目前正在为计划中的临床试验筹集资金，并与MHRA（英国药品和健康产品管理局）就监管路径进行沟通。研究人员预测，如果早期临床结果令人鼓舞，这种具有变革潜力的治疗方式可能在2030年代初至中期获得更广泛的应用。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Alexandros Rampotas et al, CAR T cell therapy selectively depletes disease-driving mutant calreticulin cells in xenotransplants and human organoid models of myelofibrosis, Science Translational Medicine (2026). DOI: 10.1126/scitranslmed.adz3553.