打开APP

Nature子刊:叶海峰团队开发“闻香”调控的基因治疗,实现“闻香治病”

  1. 合成生物学

来源:生物世界 2024-02-12 10:45

该研究中所构建的芳香小分子麝香酮调控基因环路可实现远程诱导、高效精准调控基因表达,为合成生物学提供了新的调控工具,也为可控性的基因治疗研究提供了新方法,有助于推动基因疗法在精准医学中的应用。

华东师范大学医学合成生物学研究中心叶海峰团队在 Nature Communications 期刊发表了题为:AAV-delivered muscone-induced transgene system for treating chronic diseases in mice via inhalation 的研究论文。

 

该研究成功开发了“香气分子”麝香酮(muscone)调控的基因表达精准控制系统,并将其装载在腺相关病毒(AAV)载体中(命名为AAVMUSE),实现无针无痛、患者依从性高的可控式基因疗法。以“闻香”这种便捷的方式控制治疗药物的表达释放,为临床治疗慢性疾病提供了一种全新策略。

 

 

论文通讯作者,华东师范大学生命科学学院研究员叶海峰表示,我们利用临床批准的基因治疗载体系统提前将“基因开关”导入体内,通过“闻香”远程打开体内的“基因开关”,表达治疗蛋白。这项技术在治疗慢性疾病(如酒精性脂肪肝病和过敏性哮喘)方面显示出潜力,为未来人类疾病的治疗提供了一种新颖的治疗策略。

 

AAVMUSE介导的“闻香”疗法用于慢性疾病的治疗

 

为AAV介导的基因治疗装上“按开关的手”

 

合成生物学是利用工程学的思想,对生命体进行设计改造。利用合成生物学方法,各种人工基因线路控制系统和生物传感器系统被设计开发出来。当这些控制系统与基因治疗、细胞治疗相结合,可对基因或细胞行为进行精准控制,实现智能可控的基因治疗和细胞治疗。

 

叶海峰团队受中国千年香道文化的启发,基于中药材麝香的主要活性成分——麝香酮(muscone)具有迷人的香气和挥发性的特点,利用合成生物学的理念,创造性地开发出“闻香”控制的人工基因线路开关。

 

图 1 :AAV介导的麝香酮调控基因环路工作示意图

 

麝香酮“开关”如何实现 “闻香治病”?

 

芳香疗法在日常生活中常用于心理疾病治疗,通过吸入芳香精油,能够缓解压力,舒缓心情。研究者试想能否将该“闻香疗法”应用于慢性疾病中?麝香酮是中药材麝香的主要活性成分,是一种具有挥发性和香气的临床药物,已被国家批准用于食品、药品、以及香水中。

 

鉴于麝香酮的安全性、挥发性,研究人员基于感应麝香酮的小鼠嗅觉受体MOR215-1和合成的cAMP响应的启动子(PCRE),成功构建了低背景、高诱导的麝香酮调控的基因环路(muscone-regulated gene circuit, MUSE)(图2)。体外验证结果显示,麝香酮与细胞在没有直接接触的情况下,麝香酮自身的挥发性,可以实现远程调控基因的表达。

 

图 2:MUSE的工作原理图

 

MUSE经AAV病毒载体,递送至小鼠体内可实现长期调控效果

 

基因治疗载体腺相关病毒(AAV)已被美国食品和药物管理局(FDA)批准作为临床基因治疗载体,该载体安全性高,免疫原性低,体内存留时间长,血清型多,且具有组织特异性。但是AAV递送的基因会持续过量表达,产生毒副作用,基于上述问题,研究团队试图将可控式基因环路与基因治疗相结合,以实现精准基因治疗的设想。

 

因此,将麝香酮调控基因环路装载在AAV病毒载体中,设计构建了AAV介导的麝香酮调控的基因环路(AAVMUSE),利用AAV的多器官靶向性将该环路转导至肝脏或肺部,通过定期“闻香”实现长期精准控制蛋白药物的表达释放(图3和图4)。

 

图3:AAVMUSE在小鼠肝脏中实现长达28周的调控效果

 

图4:AAVMUSE在小鼠肺部实现长达20周的基因表达调控

 

AAVMUSE在非酒精性脂肪性肝炎以及过敏性哮喘模型中的治疗

 

目前慢性疾病的治疗通常需要反复注射或口服药物,这导致患者的依从性差,且药物毒副作用大,迫切需要开发安全可靠以及患者依从性高的治疗策略。研究者将AAVMUSE应用于非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD)和过敏性哮喘(allergic asthma)疾病的治疗中。

 

实验结果显示,在非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD)模型小鼠中,AAVMUSE经AAV2/9递送至肝组织后能够精准调控ΔhFGF21产生,并实现长达28周的治疗;在过敏性哮喘模型小鼠中,AAVMUSE经AAV2/6和AAV2/lung联合递送至肺组织后能够精准控制ΔmIL-4产生, 成功预防该疾病发展。仅注射一次AAVMUSE,而后通过每周定时定量吸入麝香酮即可原位精准、持续地诱导治疗蛋白表达,达到“闻香”治疗慢性疾病的目的(图5)。

 

图5:麝香酮调控系统在慢性疾病治疗中的应用

 

综上,该研究中所构建的芳香小分子麝香酮调控基因环路可实现远程诱导、高效精准调控基因表达,为合成生物学提供了新的调控工具,也为可控性的基因治疗研究提供了新方法,有助于推动基因疗法在精准医学中的应用。这项研究开发的“闻香”基因疗法也为慢性疾病提供了一种无创无痛的治疗方式,为未来开发更有效、更安全、更精准的个性化疾病治疗方法奠定了基础。

 

华东师大生命科学学院2023届博士毕业生武鑫、2020届博士毕业生于袁欢、副研究员王美艳为该论文的第一作者,叶海峰教授为该论文的通讯作者。该研究受到了上海市科委、国家自然科学基金委、国家重点研发计划的支持。

版权声明 本网站所有注明“来源:生物谷”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于生物谷网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:生物谷”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用生物谷APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->