染色质也会累！Science揭示了一种DNA修复后的留下的可遗传性损伤，谓之染色质疲劳

细胞基因组的中心功能不仅是保存由转录机制读取的遗传信息，而且还维持其活性的可遗传模式和对指导细胞命运决定的内源和外源线索做出反应的能力。四个关键因素合作保存基因活动的记忆:DNA序列、DNA和组蛋白修饰、非编码RNA和三维(3D)染色质结构。

后者是通过从小环开始的分级折叠建立的，随后是更大的拓扑相关结构域(TADs)和染色质区室，它们最终构成顺式的结构染色体区和反式的功能区(异染色质和常染色质或B和A区室。

由于染色质折叠能够影响线性基因组片段的邻近性，所以染色质折叠被认为会影响转录。尽管在特定的组织或发育环境中这是很明显的情况，但3D基因组组织对基因活性的因果作用及其在连续细胞世代中的遗传性仍在讨论中。拓扑绝缘体的缺失仅导致轻微的基因失调，而细胞刺激、分化、致癌转化或进化过程中的特定基因调节可通过局部拓扑进行调节，该局部拓扑能够排列、破坏或甚至重编程启动子-增强子相互作用并调节调节因子。

因此，当细胞需要快速适应新环境或对刺激(包括各种压力)做出反应时，基因组的拓扑可塑性似乎得到了战略性的利用。

机理模式图（图源自Science ）

可能损害3D基因组组织的突出攻击是DNA双链断裂(DSB ),这是由于周围染色质大片段的重组，包括染色质致密性和流动性的急剧变化，组蛋白的翻译后修饰和广泛的拓扑重排。由染色质组织的边界因素定义的预先存在的染色质环境可以促进DSB特异性染色质结构域的形成，以增加效率并促进DNA修复的保真度。

在这项研究中，研究人员表明，DNA断裂在修复后的基因组位点上留下了长期的标记，这破坏了大染色质邻域的三维排列，持续了几轮连续的细胞分裂，并引发了基因表达的遗传性改变，即使原发性DNA损伤被完全修复。该研究将这种现象称为染色质疲劳，并提出它代表了迄今为止未知的对DNA断裂的可遗传反应，有可能永久改变通过环境或代谢压力遇到DSB的细胞的生理学——但也有可能通过基于核酸酶的基因组编辑为各种实验或治疗目的而设计的谱系。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk6662