Science子刊：细菌入侵后身体怎么‘开闸’抗炎症？——肖武汉团队发现OCEL1被降解释放NF-κB信号启动免疫防御
来源：iNature 2025-12-30 11:16
在无感染状态下，人源OCEL1与NF-κB必需调节因子（NEMO）的LZ结构域结合，抑制TRAF6介导的K63连接的多聚泛素化，从而抑制NF-κB信号通路。
控制组织炎症的进程对于感染后恢复稳态至关重要。转录因子NF-κB在协调炎症反应中发挥核心作用，但调控NF-κB信号转导的机制尚未完全阐明。
2025年12月19日，中国科学院水生生物研究所肖武汉团队在Science Immunology 在线发表题为Human OCEL1 senses bacterial infection to unlock inflammatory responses的研究论文。该研究鉴定出OCEL1（闭锁蛋白/ELL结构域包含蛋白1）是NF-κB信号转导的负向调节因子。在无感染状态下，人源OCEL1与NF-κB必需调节因子（NEMO）的LZ结构域结合，抑制TRAF6介导的K63连接的多聚泛素化，从而抑制NF-κB信号通路。
在感染期间，FK506结合蛋白细菌肽酰脯氨酰顺反异构酶与OCEL1氨基末端的回文状脯氨酸富集元件（PPE）结合并促进其降解，从而削弱了OCEL1介导的NF-κB信号负向调控作用。表达人源OCEL1 PPE突变体的小鼠表现出炎症反应减弱，且对铜绿假单胞菌感染的易感性增加。因此，人源OCEL1的PPE能够感知细菌感染，其降解可解除对NF-κB信号通路的抑制，进而促进炎症反应。
炎症对于宿主防御细菌至关重要，但过度的炎症与有害的发病机制相关。炎症信号启动并调节宿主的先天性与适应性免疫应答，维持免疫稳态并预防炎症性疾病。然而，不受控制的炎症信号会扰乱免疫稳态并诱导组织损伤。因此，宿主进化出多种机制以有效控制组织炎症。
先天性免疫激活依赖于宿主模式识别受体（PRRs）对外来物质的快速识别。PRRs可直接识别多种细菌分子，例如脂多糖（LPS）、鞭毛蛋白、脂蛋白、单链RNA（ssRNA）、双链RNA（dsRNA）、DNA以及III型分泌系统（T3SS）杆状蛋白。PRRs继而通过机制不同的信号通路激活下游事件。然而，细菌也能调控宿主细胞组分。核因子κB（NF-κB）信号通路是细菌感染所致炎症的核心通路。
OCEL1 [闭锁蛋白（OCLN）/ELL（11-19富含赖氨酸白血病）结构域包含蛋白1]是ELL/OCLN家族的成员，该家族还包括MARVELD2、OCLN、ELL、ELL2和ELL3，主要参与转录延伸与紧密连接。在一例神经系统疾病Aicardi综合征中发现了OCEL1的错义突变，但其致病性仍有待确认。OCEL1的低表达与人类非小细胞肺癌的不良预后相关。因此，需要更深入地理解OCEL1在炎症中的功能。
OCEL1通过与NEMO相互作用抑制NF-κB信号（图片源自Science Immunology ）
细菌肽酰脯氨酰顺反异构酶（PPIases）是催化脯氨酸残基前肽键处限速蛋白质折叠步骤的酶类。它们参与蛋白质-蛋白质交互作用，主要在蛋白质分泌或外膜蛋白组装背景下被研究。尽管PPIases的酶活性已被确认，但完全依赖PPIase的生物学功能鲜有报道。然而，它们常与致病菌毒力相关。PPIases对毒力的贡献程度差异很大，取决于单一PPIase在相应细菌中的多效性作用。
本文报道，细菌FK506结合蛋白（FKBP）PPIases能够靶向人OCEL1蛋白的回文式脯氨酸富集元件（PPE），诱导其发生蛋白酶体降解，从而解除OCEL1对NF-κB信号的抑制作用，进而激活炎症应答。
原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adk0853
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