PNAS：内质网传感器的"跨界"任务，山东大学李双喜等团队揭示IRE1通过RQC双通路清理TDP-43
来源：iNature 2026-07-09 09:13
本研究揭示了IRE1在TDP-43翻译质量控制中的新功能，并确立其作为ALS/FTD治疗靶点的潜在价值。
肌萎缩侧索硬化症（ALS）与额颞叶痴呆症（FTD）是以运动神经元变性为特征的进行性神经退行性疾病，可导致肌无力、肌萎缩及认知功能障碍。ALS/FTD的关键病理标志是TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）在细胞质中的错误定位及异常聚集，提示其在ALS发病机制中具有核心作用。然而，调控TDP-43蛋白稳态的分子机制尚不完全明确。
2026年6月24日，山东大学李双喜独立通讯在PNAS 在线发表题为IRE1 regulates the proteostasis of TDP-43/TARDBP in ALS/FTD through ribosome-associated quality control的研究论文。
该研究通过遗传筛选方法，作者发现内质网驻留跨膜蛋白——肌醇需求酶1（IRE1）是TDP-43蛋白水平的有效抑制因子。此外，作者证实核糖体相关质量控制（RQC）因子在调控TDP-43蛋白稳态及细胞毒性中发挥关键作用。激活RQC通路可防止TDP-43过度积累及其相关毒性。
机制研究表明，IRE1通过促进异常TDP-43翻译产物的RQC通路依赖性降解来调控其蛋白水平：一方面，IRE1通过经典途径增强RQC核心组分Clbn/NEMF的转录；另一方面，通过非经典途径与Clbn/NEMF直接物理相互作用，从而减轻TDP-43诱导的蛋白质毒性。此外，在TDP-43 A315T ALS小鼠模型中，IRE1的异位表达或药物激活可缓解TDP-43病理改变并恢复认知功能。
综上所述，本研究揭示了IRE1在TDP-43翻译质量控制中的新功能，并确立其作为ALS/FTD治疗靶点的潜在价值。
异常蛋白质聚集与蛋白质稳态失调是神经退行性疾病的关键病理特征。肌萎缩侧索硬化症（ALS）与额颞叶痴呆（FTD）均为进行性神经退行性疾病，以大脑和脊髓中运动神经元退化为特征，导致肌无力、认知功能障碍及瘫痪。
TDP-43（亦称TARDBP）是一种DNA/RNA结合蛋白，在转录、mRNA剪接、RNA稳定性及翻译调控中发挥关键作用。在约97%的ALS病例和45%的FTD病例中，TDP-43错误定位至细胞质，并在受累神经元中形成病理性聚集体。这些聚集体与翻译后修饰相关，包括磷酸化和泛素化，从而破坏TDP-43的细胞核功能。
值得注意的是，骨骼肌细胞中的TDP-43聚集体与ALS/FTD患者神经元内包涵体表现出显著相似性，提示不同细胞类型中驱动TDP-43聚集的保守机制。因此，阐明调控TDP-43蛋白质稳态的分子机制对于开发ALS/FTD靶向治疗至关重要。
蛋白质稳态网络的关键组成部分是核糖体相关质量控制（RQC）通路，该通路在检测和解决蛋白质合成过程中产生的错误方面发挥核心作用。RQC通路监测核糖体停滞现象，其可能由受损mRNA或稀有密码子等因素引发。一旦发生停滞，RQC机制会拆解停滞的核糖体，降解缺陷mRNA，并标记不完整的新生多肽链以进行清除。
E3泛素连接酶LTN1使暴露的多肽链泛素化，而果蝇中的Clbn蛋白或哺乳动物中的核输出中介因子（NEMF）则添加“CAT-tail”序列以促进异常翻译产物经蛋白酶体降解。RQC通路不仅保障蛋白质合成质量，还参与维持细胞应激反应及蛋白质组完整性。
RQC通路失调已被证实与多种疾病相关，包括ALS/FTD和阿尔茨海默病，提示特定转录本翻译过程中产生的问题可能是年龄相关性神经退行性疾病的重要诱因。
图1.RQC途径对TDP-43蛋白抑制的调控（摘自PNAS）
肌醇需求酶1（IRE1）是一种保守的内质网驻留激酶与内切核糖核酸酶，是内质网应激的关键传感器。激活后，IRE1发生寡聚化并自磷酸化，启动X盒结合蛋白1（Xbp1）mRNA的非经典剪接，生成活性转录因子Xbp1s，后者驱动参与蛋白质折叠、内质网相关降解和脂质生物合成的基因表达。
在本研究中，作者发现IRE1和RQC通路是TDP-43蛋白水平及其毒性的关键调控因子。机制上，IRE1通过经典方式上调Clbn转录，并以非经典方式与Clbn发生物理相互作用，促进TDP-43的CAT-tail修饰及蛋白酶体降解，从而经由RQC通路介导TDP-43下调。
重要的是，IRE1激活减轻了TDP-43毒性，并改善了ALS/FTD小鼠模型的神经及认知功能结局。综上，作者的研究揭示了一个此前未被识别的IRE1–RQC轴，该轴对TDP-43病理过程具有关键性影响。
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2610001123
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