Adv Sci：南方医科大学赵新元等团队发现癌细胞的“耐药导航仪”——OCIAD2引导关键蛋白入驻“生存特区”，导致化疗失效

尽管顺铂是治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中广泛应用且疗效确切的化疗药物，但其耐药的分子机制仍不十分清楚。

2026年2月8日，南方医科大学赵新元、崔力及中山大学孙文娟共同通讯在Advanced Science在线发表题为“OCIAD2 Stabilizes Integrin β1 Signaling Through SNX17-Mediated Endosomal Recycling to Lipid Rafts and Modulates Cisplatin Response in HNSCC”的研究论文。本研究鉴定出OCIAD2是 HNSCC 中化疗耐药及肿瘤进展的核心调控分子。通过转录组分析、免疫共沉淀联合质谱实验，该研究们证实 OCIAD2 通过直接与整合素β1相互作用调控整合素信号通路。

机制研究显示，OCIAD2并不在转录层面调控整合素β1，而是通过防止溶酶体降解和增强其循环来稳定其蛋白质表达。重要的是，OCIAD2与SNX17结合，增强其与整合素β1的结合，促进其在富含脂筏的质膜区域的循环。通过在这些脂筏区室中维持整合素β1，OCIAD2维持FAK–PI3K–AKT–mTOR信号级联反应的激活，从而促进细胞的韧性和对顺铂的抵抗力。此外，在临床前模型中，通过基因沉默或RNA靶向治疗等手段抑制OCIAD2，可显著提高肿瘤对顺铂的治疗敏感性。本研究揭示了一种此前未被发现的、依赖蛋白转运的耐药机制，提示OCIAD2可作为逆转HNSCC化疗耐药的新型治疗靶点。

HNSCC是全球第六大高发恶性肿瘤，且与显著的发病率和死亡率相关。HNSCC起源于口腔、咽、喉和鼻窦的黏膜上皮，涵盖了临床和分子上异质性、病因和结局多样的肿瘤。尽管外科切除、放疗和免疫治疗取得了进步，基于顺铂的化疗仍是局部晚期、复发或转移性HNSCC治疗的基石，这得益于其DNA交联活性以及诱导快速增殖肿瘤细胞凋亡的能力。然而，顺铂的内在性和后天耐药性均严重影响治疗效果，是疾病复发和预后不良的主要原因。阐明顺铂耐药的分子机制并寻找可干预靶点，是开发更持久、更有效HNSCC 治疗策略的关键。

含OCIA结构域蛋白2（OCIAD2）是一种线粒体相关蛋白，最初在卵巢癌中被发现，随后被证实参与多种生理过程。越来越多的证据表明，OCIAD2还参与调控细胞应激反应及与增殖、存活相关的信号通路。OCIAD2异常表达不仅见于卵巢肿瘤，还存在于多种恶性肿瘤中，并参与促癌信号传导及治疗耐药。除肿瘤领域外，OCIAD2失调也在神经退行性疾病中被发现，提示其在多种病理生理过程中均具有重要作用。

靶向OCIAD2可增强HNSCC异种移植和PDX模型中的顺铂敏感性（摘自Advanced Science）

转录组分析显示，在顺铂耐药的 HNSCC 患者中OCIAD2 显著上调，提示其可能与化疗耐药相关。尽管如此，OCIAD2 在 HNSCC 中的具体功能仍不明确。解析 OCIAD2 在其中的分子作用，有望揭示化疗应激下维持肿瘤细胞存活的新调控机制，为制定靶向策略、逆转耐药并提高HNSCC 治疗效果提供理论依据。通过整合转录组分析、机理性解剖和临床病理学验证，研究证明OCIAD2在耐药肿瘤中显著上调，并与肿瘤侵袭性增强及临床预后不良相关。机制上，OCIAD2通过增强SNX17与整合素β1之间的相互作用，从而损害整合蛋白β1的溶酶体降解。具体来说，OCIAD2与SNX17结合，促进其与整合素β1的结合，促进其在质膜中富含脂筏的区域循环利用。这稳定了膜定位的整合素β1，并维持FAK–PI3K–AKT–mTOR信号级联反应的激活，从而促进细胞对顺铂的韧性和抵抗力。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202515452