PNAS：浙江大学王本/胡新央解锁干细胞的“定位”与“锁血”技能，工程化受体意外激活生存通路，实现跨器官修复增效

干细胞疗法在再生医学领域展现出显著潜力。与其他细胞来源（如未定向诱导多能干细胞（iPSCs）或胚胎干细胞（ESCs））相比，间充质干细胞（MSCs）因其明确的出生后多向分化潜能以及易于从多种组织（包括骨髓）中分离而具有吸引力。然而，基于MSCs的疗法其临床疗效受到若干挑战的限制，尤其是MSCs在目标病灶处的植入率和滞留率较低，这主要归因于宿主免疫排斥、向损伤组织归巢不足以及不利的微环境因素。

尽管新兴策略（包括基因修饰、特定生长因子预处理或结合支架材料）在支持细胞存活方面显示出一定改善，但仍存在安全性顾虑，且往往难以确保长期、大量的移植物存活和功能恢复。因此，开发安全、高效且可行的优化策略以提高植入率，对于临床实践中基于MSCs的疗法至关重要。

失巢凋亡抵抗性日益被认为是决定MSCs存活与植入的关键因素。MSCs从细胞外基质（ECM）分离并注射到损伤组织后，会经历由细胞-基质黏附丧失触发的脱离诱导性失巢凋亡，这种细胞凋亡形式限制了其存活和治疗效果。

有趣的是，这类似于循环肿瘤细胞（CTCs）在转移过程中面临的挑战：大多数CTCs发生失巢凋亡，而少数克隆通过适应性黏附重编程逃逸死亡，其中E-钙黏蛋白发挥关键作用。E-钙黏蛋白能稳定细胞团簇并激活PI3K/Akt生存通路。乳腺癌模型研究显示，高表达E-钙黏蛋白的CTCs具有更强的转移效率，表明功能性黏附机制通过增强失巢凋亡抵抗性和在应激下促进存活来决定细胞命运。

这一相似性提示，通过在细胞表面人工构建靶向胶原的受体来增强MSCs与ECM的交互作用，可能同样能增强其失巢凋亡抵抗性并改变其命运。

为验证这一概念，作者利用心脏和关节组织ECM中丰富的胶原蛋白来实现靶向黏附。心肌组织主要由I型和III型胶原构成，它们协同作用为心脏最佳功能提供必要的力学支撑和弹性。心肌梗死（MI）后，修复过程引发过度的胶原（主要是I型胶原）沉积，导致纤维化瘢痕形成，损害心脏功能。

相比之下，关节软骨具有独特的胶原组成，正常情况下II型胶原是其主要成分；而在骨关节炎（OA）进展过程中，它常被以I型胶原为主、伴有III型胶原的纤维化基质所替代，导致软骨变硬、弹性下降。鉴于MI和OA病灶中均存在I型和III型胶原的持续沉积，在MSCs细胞表面人工构建具有胶原靶向能力的受体，为改善其在这些损伤部位的黏附提供了一种有前景的策略。

模式机理图（图片源自PNAS ）

血管性血友病因子（vWF）是一种关键的止血糖蛋白，通过其与I型和III型胶原的特异性交互作用，在初级止血中发挥关键调节作用。在所有已报道的非细菌性蛋白和多肽中，vWF A结构域展现出最优异的胶原结合亲和力，其A3亚结构域被确定为主要的胶原结合区域。

因此，作者通过使vWF A3结构域（vWF A3）在细胞表面自组装，合成了一种人工受体，以增强MSCs的胶原结合亲和力，从而提高其在目标病灶的植入和滞留。

此外，作者发现vWF A3修饰不仅能改善黏附，还能强化ECM-受体交互作用，激活MSCs中整合素β3介导的信号通路。这种激活继而促进了MSCs的应激抵抗和促血管生成潜能，这对于基于细胞的再生医学中实现更好的细胞存活和治疗效果至关重要。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2525881123