Adv Sci：乳腺癌的“刹车拆除行动”——扬州大学符德元团队发现ZBTB11指挥FBXO28剪断Hippo刹车片驱动EMT

上皮-间质转化（EMT）是推动乳腺癌进展的关键因素，但调控Hippo信号通路的上游转录机制与泛素化调控机制尚未被完整阐明。

2026年7月20日，扬州大学符德元唯一通讯在Advanced Science在线发表题为“ZBTB11 Promotes Breast Cancer Progression by Activating FBXO28-Mediated MST1 Degradation and Suppressing Hippo Signaling”的研究论文。本研究鉴定出一条调控轴：转录因子ZBTB11通过上调F-box蛋白FBXO28的表达促进乳腺癌恶性进展。ZBTB11能够直接结合FBXO28启动子并促进其转录，使FBXO28蛋白水平升高。

研究证实FBXO28作为E3泛素连接酶，靶向Hippo通路核心激酶MST1，介导其发生K48连接的泛素化修饰，并经蛋白酶体途径降解。MST1表达下调会抑制Hippo通路活性，进而降低Yes相关蛋白（YAP）与含PDZ结合基序的转录共激活因子（TAZ）的磷酸化水平，促进二者入核蓄积，最终激活EMT相关基因表达。功能学实验显示，阻断ZBTB11-FBXO28-MST1调控轴可在体外与体内抑制EMT、细胞迁移、侵袭以及肿瘤增殖；而回补FBXO28或敲低MST1能够逆转上述表型。综上，本研究发现一条全新的转录-泛素化级联通路，该通路调控Hippo信号并参与乳腺癌进展，提示该调控轴是潜在治疗靶点，值得进一步研究以抑制肿瘤转移。

乳腺癌仍是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，同时也是癌症相关死亡的主要原因之一。绝大多数乳腺癌相关死亡由远处转移导致，这凸显了阐明驱动肿瘤转移进展分子机制的重要意义。上皮-间质转化（EMT）是一套核心生物学程序，肿瘤细胞通过该过程获得更强的运动能力、侵袭能力与转移潜能。尽管多条信号通路参与调控EMT，但上游转录程序如何与泛素依赖的翻译后修饰机制协同调控EMT相关信号，目前尚未完全阐明。

Hippo通路是核心抑癌网络，参与调控组织稳态、细胞增殖、干细胞特性以及肿瘤进展。该通路核心激酶级联反应由MST1/2与LATS1/2构成，能够促进转录共激活因子Yes相关蛋白（YAP）和含PDZ结合基序的转录共激活因子（TAZ）发生磷酸化，使其滞留于细胞质并发生降解，进而抑制二者功能。当Hippo信号受到抑制时，YAP/TAZ向细胞核内蓄积，与TEA结构域（TEAD）转录因子结合，激活调控细胞增殖、存活、EMT以及转移相关基因的表达。针对YAP/TAZ下游调控的研究已较为充分，但调控上游Hippo激酶稳定性的机制尚不清晰。已有研究证实MST1可通过泛素化途径降解，然而，F-box蛋白能否直接调控MST1稳定性并抑制Hippo信号仍不明确。尤其尚无研究报道FBXO28靶向MST1发生泛素化，也未建立FBXO28通过调控MST1抑制Hippo通路这一调控关系。

FBXO28属于F-box蛋白家族，作为SCF（SKP1-CUL1-F-box）泛素连接酶复合物的底物识别亚基，近年被认为是潜在癌性调控因子。与其他F-box蛋白类似，FBXO28能够促进底物泛素化并经由蛋白酶体降解。近期研究发现：FBXO28通过介导SMARCC2泛素化调控胰腺癌增殖、侵袭与转移。研究结果说明FBXO28在肿瘤生物学中具备广泛作用。但即便已有上述报道，调控FBXO28表达的上游转录信号，以及FBXO28调控主要致癌信号通路的下游底物仍未完全阐明。既往研究并未将MST1鉴定为FBXO28底物，也未证实FBXO28能够调控Hippo激酶信号。因此，致癌转录因子能否激活FBXO28、诱导MST1降解进而抑制乳腺癌Hippo信号尚不明确；本研究围绕这一空白，阐明ZBTB11–FBXO28–MST1调控轴。

ZBTB11属于BTB/POZ型锌指转录因子，参与多种生物学过程。越来越多证据显示，在特定肿瘤类型中ZBTB11参与肿瘤进展。有研究报道，肺癌中ZBTB11可与SET核原癌基因（SET）协同作用，通过转录激活基质金属蛋白酶9（MMP9）促进转移。但在乳腺癌中，ZBTB11直接调控的转录靶标与下游信号通路尚不明确。ZBTB11能否驱动乳腺癌EMT与转移进展，以及是否将致癌转录调控与泛素介导的Hippo通路抑制相关联，仍是有待解答的问题。

图形摘要（图源自Advanced Science）

基于以上背景，研究提出假说：ZBTB11通过转录激活下游效应分子调控Hippo信号，进而促进乳腺癌进展。本研究证实FBXO28是ZBTB11的直接转录靶标；FBXO28促进MST1发生K48连接泛素化与蛋白酶体降解，从而抑制Hippo信号，增强依赖YAP/TAZ的EMT及恶性表型。本研究整合转录组筛选、启动子结合实验、泛素化分析、功能回补实验、非三阴性乳腺癌样本验证以及临床相关性分析，发现一条尚未被报道的ZBTB11-FBXO28-MST1“转录—泛素化”级联通路，将致癌转录激活、Hippo通路抑制与乳腺癌进展联系起来。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76618