Cell：中国医学科学院刘明洋等揭示胰腺癌恶病质三细胞生态位
来源：iNature 2026-09-30 17:18
该研究通过整合单细胞转录组与空间转录组，首次在组织原位鉴定出一个驱动胰腺癌恶病质进展的特定细胞生态位，并系统解析了其闭环信号机制。
恶病质是胰腺癌发病的主要原因，但连接肿瘤进展与全身性消耗的细胞回路仍不完全清楚。
2026年9月29日，中国医学科学院刘明洋、张媛媛、许静涌、美国俄克拉荷马大学医学院李敏共同通讯在Cell在线发表题为Spatial evolution of a cachexia-promoting microenvironment in pancreatic cancer的研究论文。该研究通过整合单细胞转录组与空间转录组，首次在组织原位鉴定出一个驱动胰腺癌恶病质进展的特定细胞生态位，并系统解析了其闭环信号机制。
这一生态位具有持续自我强化的生物学特征，为解释恶病质一旦启动便不断进展、后期难以逆转的临床现象提供了新的机制基础。更重要的是，该生态位在恶病质前期即可被检测到，从而为早期识别和干预提供了理论依据与潜在时间窗口。
胰腺癌（PC）预计到2030年将成为癌症相关死亡的第二大原因，仍是最致命的实体恶性肿瘤之一。超过80%的PC患者发生恶病质（CAC），这是一种由全身性炎症、代谢紊乱和严重厌食驱动的进行性体重减轻、骨骼肌消耗和脂肪组织耗竭的多因素综合征。CAC的一个标志是不可逆的生理衰退，凸显了早期检测和及时干预的迫切需求。
CAC可分为三个阶段：前恶病质、恶病质和难治性恶病质。前恶病质代表最早可临床识别的阶段，以全身代谢和内分泌改变以及早期肌肉丢失为标志，即使没有显著的体重减轻。临床前研究提示在这一阶段进行干预可能延缓CAC进展。
然而，由于缺乏共识生物标志物和标准化诊断标准，CAC在明显的肌肉消耗或炎症出现之前仍经常被漏诊。这一诊断空白凸显了鉴定CAC早期分子和细胞驱动因素的迫切需求。
机理模式图（图源自Cell）
该研究整合单细胞RNA测序、Xenium空间转录组学、多重免疫组化、批量转录组学和功能研究，跨越人类非恶病质、前恶病质和恶病质样本，结合小鼠模型，定义了一个由SEMA4A⁺肿瘤细胞、AQP9⁺巨噬细胞和LOXL2⁺癌症相关成纤维细胞组成的恶病质相关微环境生态位。
在机制上，SEMA4A相关信号促进骨形态发生蛋白-2（BMP2）依赖性的AQP9相关巨噬细胞表型获得，而巨噬细胞来源的CXCL8激活LOXL2⁺成纤维细胞。LOXL2⁺成纤维细胞通过外泌体N-糖基化LOXL2反向增强肿瘤细胞FOSL1/SEMA4A信号。
空间分析表明该生态位随恶病质严重程度逐渐富集，并与先前非恶病质患者术后恶病质发展相关。该研究拓展了人们对肿瘤恶病质的认识，表明胰腺肿瘤可通过重塑局部微环境中的多细胞互作网络，驱动远端肌肉消耗及全身性代谢紊乱。
参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01081-0
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