Mol Cell：细胞分裂的“油门”竟成免疫逃逸帮凶，拆掉它肿瘤就会消失！

免疫检查点抑制剂改变了癌症治疗的格局，让部分晚期患者获得了长期生存的机会。但一个尴尬的现实是，这类疗法在多数实体瘤中的客观响应率仅为20%至30%，大量患者对PD-1/PD-L1抑制剂天然耐药或很快出现获得性耐药。如何将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，扩大免疫治疗的受益人群，是眼下肿瘤学界最迫切的研究方向之一。

近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cell上题为“Cyclin E-CDK2 regulates cancer cell transcriptional program and response to immunotherapy through BRD4”的研究报告中，来自丹娜-法伯癌症研究所等机构的科学家们通过研究得到了一项出人意料的发现，他们瞄向了一个看似与免疫毫不相关的靶点—细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）。这种激酶与细胞周期蛋白E（Cyclin E）搭档，是驱动细胞分裂的核心部件。在许多癌症中，Cyclin E-CDK2被异常活化，推动癌细胞无限制增殖。正因如此，几款CDK2小分子抑制剂已进入卵巢癌和乳腺癌的临床试验，目的是“踩刹车”让癌细胞停止分裂。但研究者发现，CDK2还有另一副面孔。

当研究者敲除癌细胞中的CDK2基因后，他们观察到了一个显著现象：大量与免疫信号相关的基因被激活，尤其是干扰素刺激基因和抗原加工提呈基因。进一步深挖发现，活化的CDK2会直接给一种名为BRD4的表观调控蛋白打上磷酸化标记，这个化学修饰限制了BRD4在染色质上的停留位置，导致一系列免疫相关基因的转录被压制。说得通俗些，过度活跃的Cyclin E-CDK2相当于在肿瘤细胞内部拉下了一道“免疫隔音帘”，使本该被免疫系统识别的抗原信号被调低音量，帮助肿瘤躲避免疫监视。

Cyclin E-CDK2调控癌细胞中的基因表达

这与免疫治疗的耐药性有何关联？研究者查询了癌症免疫数据引擎，该平台收录了临床试验中患者对免疫检查点抑制剂的响应情况及其肿瘤基因表达谱。结果清晰显示，Cyclin E和CDK2高表达的患者，对PD-1/PD-L1阻断疗法的应答率显著偏低。这意味着，CDK2的异常活化不仅是增殖驱动因素，更是一种可量化的耐药信号。

在动物实验中，研究者分别建立了结肠癌和三阴性乳腺癌模型，后者尤其棘手，因为这类乳腺癌对免疫检查点抑制剂几乎完全抵抗。单独使用CDK2抑制剂或单独使用PD-1抗体，效果均有限。但将两者联用后，效果令人侧目—肿瘤不仅显著缩小，在部分动物身上甚至完全消失，且长期存活率大幅提升。更引人注目的是，这种协同效应并非仅限于某一癌种。公共数据库分析显示，Cyclin E-CDK2高活化与免疫相关基因的抑制存在关联的癌种广泛涉及膀胱癌、卵巢癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤和前列腺癌，提示这一策略具有广谱应用潜力。

机制层面的拆解揭示了CDK2抑制的双重优势，一方面，癌细胞自身的免疫抑制被解除，重新变得对免疫攻击敏感；另一方面，CDK2抑制剂竟然对免疫系统中的树突状细胞产生了直接影响。树突状细胞是专职的“抗原情报员”，负责吞噬肿瘤碎片并呈递给T细胞。抑制CDK2后，树突状细胞的浸润数量增加，且呈递抗原的效率显著提升。这样一来，T细胞获得了更精准的“通缉令”，对肿瘤的清剿更加高效。

这项研究的一个现实意义在于，CDK2抑制剂已经处于临床开发阶段，安全性和药代动力学数据正在积累中，这为快速转向联合治疗试验提供了便利。丹娜-法伯研究人员已计划将这一发现推向临床验证。从一个单纯的细胞周期调节因子，到免疫耐受的幕后推手，CDK2的身份转换提醒人们：癌细胞的生存策略从来不是单线作战，而靶向那些被忽视的“兼职”功能，或许正是提高免疫治疗胜算的关键突破口。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Chen Chu,Shanshan Zheng,Ning Mitchell, et al. Cyclin E-CDK2 regulates cancer cell transcriptional program and response to immunotherapy through BRD4, Molecular Cell (2026). DOI:10.1016/j.molcel.2026.08.007.