Adv Sci：熊雪莲团队发现肝星状细胞分泌因子Netrin-1通过调控代谢相关脂肪性肝炎发展

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction–associated steatohepatitis，MASH）正逐渐成为全球范围内威胁人类健康的慢性肝病之一。尽管美国 FDA 于 2024 年批准了首个用于治疗 MASH 的药物 Resmetirom（一种甲状腺激素受体 β 选择性激动剂），但其临床疗效有限，尤其是对于纤维化改善方面应答率较低，当前治疗策略仍无法满足迫切的临床需求。

2026年1月10日，上海交通大学医学院附属新华熊雪莲及其团队团队在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Autocrine Netrin-1 signaling in hepatic stellate cells drives liver fibrosis and diet-induced metabolic dysfunction-associated steatohepatitis in mice的研究论文。

研究团队基于该课题组前期的MASH单细胞测序数据库，发现了分泌因子Netrin-1在肝脏星型细胞的特异性表达。此外，在MASH患者肝脏和小鼠模型中，随着MASH严重程度的增加，Netrin-1的表达也是显著增加的。

研究团队通过进一步的过表达和Lrat-Cre介导的肝脏星型细胞特异性Netrin-1敲除，证实了Netrin-1在MASH相关纤维化过程中的促进作用。通过结合生物信息学配受体配对和体外验证，发现了Netrin-1主要是通过自分泌作用于肝脏星型细胞自身，起到自激活和促进细胞外基质产生的作用。Netrin-1自分泌作用于肝脏星型细胞，通过触发肝脏星型细胞的Ca²⁺内流和下游CAMK II- SMAD2信号通路实现转录激活纤维化相关基因表达。

研究团队进一步利用特异性靶向肝脏星型细胞的脂质纳米颗粒（AA-T3A-C12-LNP）递送netrin-1的siRNA，靶向敲低肝脏星型细胞Netrin-1，可显著缓解饮食有诱导的MASH进展及肝纤维化程度。

该研究揭示了一条新的自分泌信号轴：肝脏星型细胞来源的 Netrin-1 通过建立正反馈环路维持 肝脏星型细胞 的持续激活并推动肝纤维化进展。阻断 Netrin-1 介导的促纤维化反应，可能为抗纤维化治疗提供一种潜在的干预策略。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514545