Science背靠背：中国科学技术大学张智等团队揭示疼痛昼夜差异的神经机制；复旦大学肖晓等团队揭示慢性疼痛引起抑郁和焦虑的机理
来源：iNature 2026-03-23 17:23
这些发现表明，小胶质细胞介导的海马体重塑是慢性疼痛与情绪障碍之间联系的关键机制。研究阐明了昼夜节律系统如何影响疼痛调节系统，从而产生与时间相关的疼痛行为，为疼痛管理中的时间疗法策略提供了机制性的框架。
慢性疼痛在人类中存在昼夜节律现象，但其背后的机制尚不明确。
2026年3月19日，中国科学技术大学张智、晋艳、钱俊超共同通讯（卫鸿芮、娄倩倩、李乐娴及唐兰为该论文的第一作者）在Science 在线发表题为Hypothalamic clock governs circadian pain的研究论文，该研究发现神经性疼痛小鼠模型中的痛觉阈值存在每日的波动，这种波动是由来自下丘脑主时钟的节律性回路驱动的，该回路连接着下行镇痛系统。
在白天（休息阶段），视交叉上核（SCNVIP）中较高的血管活性肠肽（VIP）神经元活动会激活一个涉及下丘脑旁核（PVN）和腹外侧导水管周围灰质（vlPAG）的信号通路，最终提高痛觉敏感性。而在夜间（活跃阶段），SCNVIP 神经元活动的减少会通过这个多突触回路降低疼痛敏感性。本研究确定了一个调节疼痛节律性的回路，这或许可以作为改善慢性疼痛管理的靶点。
另外，2026年3月19日，复旦大学肖晓、冯建峰团队与剑桥大学Trevor W. Robbins共同通讯在Science 在线发表题为From chronic pain to depression: Neurogenesis-driven microglial remodeling in the hippocampal dentate gyrus的研究论文，该研究发现在疼痛初期阶段，海马体体积会增大，并伴有反常的认知改善，但随着共病抑郁症的出现，其体积又会下降。
在啮齿动物中，齿状回（DG）起到了调控这一转变的枢纽作用：对齿状回的损伤能够阻止情绪症状的出现。齿状回活动的增强与新生神经元的过度活跃以及小胶质细胞的募集和重塑有关，从而导致神经回路失衡。抑制新生神经元的活动能够缓解情绪障碍，但以认知能力受损为代价；而小胶质细胞的调节则能够选择性地恢复情绪行为，且不造成认知方面的损失。
这些发现表明，小胶质细胞介导的海马体重塑是慢性疼痛与情绪障碍之间联系的关键机制。
人类的疼痛敏感度会随时间出现波动。患有神经性疼痛或类风湿性关节炎的患者常常在傍晚时症状会加重。然而，关于昼夜节律性疼痛背后的神经机制仍知之甚少。尽管中枢神经系统中已有关于节律性变化的报告，但支持神经元活动的昼夜节律与疼痛敏感度之间存在直接关联的证据仍然有限。
患有神经性疼痛的小鼠对疼痛的昼夜和夜间反应存在差异，它们在白天（小鼠的休息时段）处于光照开始后的第 5 小时（ZT5）时对疼痛的敏感度较高，在夜间（小鼠的活跃时段）处于 ZT14 时则较低。光纤光度记录和化学遗传学调节显示，视交叉上核（SCNVIP）中血管活性肠肽神经元的节律性活动在神经性疼痛小鼠中在 ZT5 时较高，在 ZT14 时较低，这与疼痛敏感性的同时变化相一致。
Fos-TRAP 标记的神经元定位和体内记录表明，腹外侧导水管周围灰质（ventrolateral periaqueductal gray, vlPAG）中的 GABA 胆碱能神经元（vlPAGGABA）在 ZT5 时的活动高于 ZT14 时。
逆行追踪揭示，vlPAGGABA 神经元由谷氨酸能神经元在视交叉核（PVNGlu）中支配，这些神经元在神经性疼痛小鼠中表现出明显的昼夜节律，其特征是在 ZT5 时活动增强，在 ZT14 时活动减弱。光遗传学操作显示，PVNGlu→vlPAGGABA 环路的节律性活动使患有神经性疼痛的小鼠的疼痛敏感性呈现出节律性变化。
昼夜节律性疼痛的机制（图源自Science ）
在 ZT5 时对下丘脑室旁核（PVN）中的 SCNVIP 神经元末梢进行光激活，以及在 ZT14 时对 PVN 附近的局部 SCNVIP 神经元进行光激活，会引发相反的疼痛行为反应。三重逆行追踪和纤维光度记录表明，下丘脑投射的 GABA 能神经元在副室旁区（SPZGABA）的活动呈现出同步但相反的节律模式，与 SCNVIP 神经元的活动模式相反。破坏 SPZGABA 神经元将使 SPZ 成为 SCN→SPZ→PVN→vlPAG 通路中必不可少的抑制性中继站，以维持神经性疼痛小鼠疼痛敏感性的日常节律。
vlPAGGABA 神经元的节律性活动通过 vlPAG→前中脑腹侧被盖区（RVM）→脊髓的回路驱动下行镇痛系统的日常节律。在 ZT5 时，脊髓中由 RVM 控制的 GABA 能神经元（SCGABA）活动的减少导致脊髓中上行腹后外侧核（VPL）投射的谷氨酸能神经元（SCGlu）的活动增加，这些神经元是它们所靶向的，从而导致神经性疼痛小鼠的疼痛敏感性升高。
总之，老鼠在感知疼痛方面存在每日的节律变化，同时其体内内源性镇痛系统也会出现有规律的活动，这种活动是由下丘脑的主时钟所协调控制的。本研究阐明了昼夜节律系统如何影响疼痛调节系统，从而产生与时间相关的疼痛行为，为疼痛管理中的时间疗法策略提供了机制性的框架。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ady6455
版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
