Science：枯草芽孢杆菌的“生存辩证法”——慢下来，才能扛住抗生素

大肠杆菌（E. coli）大多是生活在动物和人类肠道中的无害细菌。它们是被研究得最透彻的细菌，而且科学家常常将对大肠杆菌的发现外推到所有细菌身上。因此，当科学家发现大肠杆菌会按环境允许的最大速度分配资源来生长时，人们便假设所有细菌都如此行事。

然而，加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现，一种常见于土壤中的细菌——枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）——采用的却是一种截然不同的生存策略。

这项发表于《Science》的研究成果，提出了一个有待解答的问题：其他类型的细菌是否也使用替代策略？而这一认知可能帮助研究人员以全新的视角看待细菌的抗生素耐受性问题。

枯草芽孢杆菌中的意外发现

大肠杆菌的生长速度与环境允许的速度一样快——有时每20分钟数量就能翻倍。因此即使在不利条件下，它们仍会尽可能快地繁殖。从演化角度看这合乎逻辑：大肠杆菌数量越多，其中某些个体存活下来的概率就越大。

十年前，加州大学圣地亚哥分校物理学教授Suckjoon Jun实验室的研究人员，试图在枯草芽孢杆菌中重现一个经典的大肠杆菌实验结果，却得到了意外结果。在大肠杆菌中，当蛋白质合成被抗生素部分阻断时，细胞会通过制造更多核糖体（其蛋白质合成机器）来进行补偿。

团队原以为枯草芽孢杆菌会以相同方式响应。然而，它的核糖体水平却保持不变。Jun起初认为是实验操作有误，但当结果在重复试验中始终成立后，他意识到枯草芽孢杆菌在应对胁迫时采用了一种根本不同的策略。

为了进一步探究，Jun邀请了威斯康星大学麦迪逊分校细菌学教授Jue D. Wang加入合作。Wang是细菌“严谨响应”机制的专家，尤其擅长研究大肠杆菌和枯草芽孢杆菌中的这一过程。严谨响应是细菌在营养匮乏或抗生素存在等恶劣环境条件下的一种生存适应机制。

通过合作，Jun意识到这两种细菌采用了不同的生存调控机制。“人们通常认为，细菌会通过精心平衡资源投入来尽可能快速生长，其速度受限于可用营养。然而我们发现，在抗生素胁迫下，枯草芽孢杆菌反其道而行之，主动将生长速度控制在低于其实际能力的水平，”他说。

两种开关，两种生存策略

为了繁盛生长，细菌必须在核糖体（负责合成蛋白质）和细胞其余组分（负责提供氨基酸等蛋白质合成原料）之间分配资源。

在大肠杆菌中，一种名为（p）ppGpp的小分子起着控制开关的作用：当不利条件下氨基酸供应下降时，（p）ppGpp水平升高，指示细胞减少核糖体合成，从而使一切保持协调。

枯草芽孢杆菌则拥有不同的控制开关——三磷酸鸟苷（GTP）。GTP扮演双重角色：既为蛋白质合成等核心过程提供能量，又作为调控信号，调控应激反应等功能。在不利环境条件下，枯草芽孢杆菌中的GTP水平下降。

这种下降减慢了氨基酸的产生，但核糖体水平保持不变。结果造成了“解耦”——细胞的“工厂”里仍堆满机器，但原材料供应却已枯竭。

在GTP下降时保持核糖体数量稳定，使细菌生长减缓，但也使其对胁迫的耐受性增强。当GTP水平高时，生长加速，但细胞更加脆弱。这种权衡使枯草芽孢杆菌能根据环境条件在“更快生长”与“更强抗逆”之间做出选择。

慢生长，强生存

Jun和Wang实验室的实验表明，枯草芽孢杆菌在抗生素环境中的存活能力远超大杆菌。这可能与“持留性”（persistence）有关，即一小部分细胞在抗生素暴露中存活下来而不产生遗传耐药性，一旦条件改善便恢复生长。

“我们倾向于认为细菌的构造就是为了尽可能快生长。令我们惊讶的是，这种细菌却主动选择不走这条路。它在胁迫下克制自己以维持生存，而当我们拨动控制这一决定的开关时，它生长更快了，却变得远为脆弱，”Jun说。

“细胞始终在‘生长’与‘存活’之间进行一场博弈，而这场博弈可能就是细菌难以被彻底消灭的部分原因。”

这项研究挑战了一个长期存在的假设——细菌的设定就是为了尽可能快生长，它揭示了相反的事实：许多细菌将生长与存活之间的平衡作为一种主动策略。由于这种“减速”与抗生素生存直接相关，该发现为思考细菌如何耐受抗生素和应对胁迫提供了一条全新路径。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ryan Thiermann et al, Decoupling of global metabolic flux and proteome partitioning in bacteria, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aeb6410.