Cancer Res：陆军军医大学团队揭示膀胱癌免疫治疗关键调控机制

靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）和程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）通路的免疫检查点抑制剂（ICIs）已经改变了癌症治疗格局，能够在部分患者中实现持久的肿瘤消退。尽管化学治疗和放射治疗仍是肿瘤学的基石，但ICIs现已成为包括晚期膀胱癌在内的多种恶性肿瘤的一线疗法。

然而，临床应答存在异质性，近70%的膀胱癌患者因先天或获得性耐药而表现出次优的治疗结局。应答者与非应答者之间的这种鲜明二分法，凸显了阐明调控ICI疗效机制的迫切需求。解析决定ICI应答的分子与免疫学驱动因素，对于开发预测性生物标志物和治疗策略以扩大受益于这些突破性疗法的人群至关重要。

个体化医疗的进步依赖于预测性生物标志物来指导与患者个体及肿瘤特征相匹配的精准治疗。尽管生物标志物驱动的临床试验改善了癌症治疗结局，但现有的ICI疗效指标，如PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和基因组特征，存在可靠性有限且依赖有创组织取样等不足。

关键的是，这些肿瘤内在参数未能捕捉到决定免疫治疗成功的动态肿瘤-宿主交互作用。近期研究已转向以免疫为核心的生物标志物，包括肿瘤浸润淋巴细胞密度或髓源性抑制细胞丰度，但尚未出现普遍适用的指标。弥合这一差距需要识别能够反映不同癌症类型中恶性细胞与免疫细胞之间多层面交互作用的新型生物标志物。

CCL5hi CD4+ T细胞亚群具有记忆活化特征，可预测PD-1/PD-L1阻断治疗的反应（图片源自 Cancer Research）

CD4+ T细胞作为适应性免疫的核心协调者，其功能可塑性塑造了抗肿瘤应答并影响ICI的治疗结局。尽管其在调节CD8+ T细胞活化和赋能树突状细胞方面的作用已有充分记载，但新出现的证据强调了其在预测免疫检查点阻断（ICB）应答方面的潜力。

例如，转移性乳腺癌中分泌白细胞介素-5（IL-5）的CD4+ T细胞亚群与嗜酸性粒细胞协同作用，可放大细胞毒性T细胞的活化及治疗疗效，这提示细胞因子谱可作为可行的生物标志物。

然而，CD4+ T细胞的功能双重性——既包括驱动干扰素-γ（IFN-γ）依赖性肿瘤控制的促炎性辅助性T细胞1（Th1）亚群，也包括限制效应免疫的免疫抑制性调节性T细胞（Tregs）——形成了一个动态平衡，对ICB的成功具有重要影响。

这种异质性进一步延伸到特征较少的细胞群体，包括细胞毒性CD4+ T细胞和滤泡辅助性T细胞（Tfh），它们在驱动耐药或维持持久应答中的情境依赖性作用仍不明确。近期的单细胞研究揭示了肿瘤浸润CD4+ T细胞亚群间的转录组学和表观遗传学多样性，但这些状态与ICB结局之间的机制联系尚不清晰。

本研究旨在剖析CD4+ T细胞在塑造ICB应答中的功能异质性，并阐明特定亚型决定治疗成功或失败的机制。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-2220