预见并拦截耐药！Nature：胚系BRCA2突变“预定”乳腺癌耐药结局——双重机制驱动RB1缺失，PARP抑制剂是更优解

对抗癌治疗的抵抗现象通常是由多种基因组机制共同作用所致。这些事件的内在不确定性给制定预防抗药性出现并改善患者预后的前瞻性策略带来了挑战。遗传性致病性变异在增加患恶性肿瘤的风险以及塑造肿瘤初始的体细胞环境方面的作用已得到充分证实。

这种相互作用在某些 DNA 损伤修复基因的遗传性致病性变异中表现得尤为明显，这些变异会导致特征性的体细胞等位基因配置和以同源重组缺陷（HRD）形式出现的基因组不稳定，而这种生物学现象已通过 PARP 抑制剂（PARPi）得到了成功利用。然而，尽管对这些初始事件有了充分的理解，但遗传性致病性变异对肿瘤后续进化历程的影响却仍不明确。在乳腺癌中，胚系和体细胞的致癌性变异常常同时出现，但它们对肿瘤演变和治疗耐药性的综合影响仍不明确。

2026年3月4日，纪念斯隆·凯特琳癌症中心Pedram Razavi团队在Nature 在线发表题为Homologous recombination deficiency and hemizygosity drive resistance in breast cancer的研究论文，该研究通过对超过 5800 名患者的综合临床基因组分析，发现胚系（g）致病性变异决定了获得性耐药的进化轨迹。

乳腺癌中的胚系与体细胞相互作用（图源自Nature ）

该研究特别发现，与 gBRCA2 相关的肿瘤具有独特的易发生获得性 RB1 功能缺失变异的倾向，从而导致在标准治疗一线 CDK4/6 抑制剂（CDK4/6i）组合中的预后不良。这种脆弱性是由双重机制驱动的：基线 RB1 半合子状态（单个功能性 RB1 基因的杂合缺失导致单个功能性 RB1 基因）降低了双等位基因失活的进化障碍，以及持续的同源重组缺陷，它在 CDK4/6i 的选择压力下促进了 RB1 功能缺失变异的获得。

来自 gBRCA2 携带者的临床前模型显示对 CDK4/6i 的耐药性近乎一致，且治疗后 Rb 失去情况一致。在多个独立模型以及临床数据中，PARP 抑制剂的表现均优于 CDK4/6 抑制剂。总之，研究结果表明，对于 gBRCA2 基因携带者，优先采用 PARP 抑制剂治疗可能能够阻止 RB1 缺失的进程，并延缓耐药性的发展。更广泛地说，该研究建立了一个基于治疗前等位基因构型和突变特征的预测框架，用于预测药物耐药的进程。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10197-0