Adv Sci：复旦大学陈健等团队为晚期头颈癌带来细胞疗法曙光，新型CSPG4 CAR-T疗效卓越，其理性设计框架将惠及更多实体瘤

头颈鳞状细胞癌（HNSCC）是一种侵袭性上皮恶性肿瘤，全球每年发病率估计超过60万例，且高发病率和死亡率，尤其是在HPV阴性患者中。尽管手术、放疗和化疗取得了进步，晚期HNSCC的5年总生存期仍低于50%，复发或转移性疾病的选择有限。

抗PD‑1 抗体免疫检查点抑制剂已展现出令人鼓舞的临床疗效，但其效果受到高度免疫抑制的肿瘤微环境以及显著的肿瘤内与肿瘤间异质性限制。这些挑战凸显出迫切需要新型靶向免疫治疗，以克服抑制信号、实现可靠的肿瘤特异性并在HNSCC中维持持久的抗肿瘤活性。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法彻底改变了血液恶性肿瘤的治疗，但由于肿瘤异质性、T细胞持久性有限、抗原逃逸以及免疫抑制微环境，其在实体肿瘤中的应用仍然充满挑战。CAR-T治疗HNSCC的进展尤其缓慢，主要原因是缺乏真正针对肿瘤的抗原。

硫酸软骨素蛋白多糖4（CSPG4）是一种在多种实体瘤中高表达、而在正常组织中表达极低的细胞膜蛋白多糖，是极具潜力的免疫治疗靶点。然而，CSPG4作为HNSCC的CAR‑T靶点的价值尚未得到严格验证。此外，源自鼠源单链可变区片段（scFv）的传统CAR‑T结构常存在免疫原性高及不良生物物理特性等问题。

具体而言，表面电荷分布不佳可触发抗原非依赖性的CAR聚集与持续性本底信号，最终导致T细胞过早功能性耗竭，并严重限制CAR‑T细胞的长期存续。

人源化CSPG4.CAR‑T细胞优势的转录组谱与概念模式图（摘自Advanced Science）

为应对这些挑战，本研究首先通过证实CSPG4在HPV阴性肿瘤中高表达、与患者不良预后相关、并驱动肿瘤增殖与进展，验证了CSPG4是具有临床意义的HNSCC抗原。随后，研究采用理性化生物物理工程策略对鼠源scFv进行人源化与电荷优化。

结果表明，该优化不仅降低了免疫原性，还深刻重编程了CAR‑T细胞的转录组与代谢状态。通过减弱本底信号，人源化CSPG4CAR‑T细胞维持了干细胞样记忆表型与优异的代谢适应性，从而在细胞系来源及患者来源异种移植（PDX）模型中均表现出更强的存续能力与更显著的肿瘤消退效果。综上，本研究证实CSPG4是极具前景的治疗靶点，并提出一套新一代CAR‑T工程化策略，为推进HNSCC免疫治疗提供了新思路。