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Nat Commun:科学家揭示肝细胞癌发病机制

来源:生物谷原创 2022-04-24 13:59

肝脏是三大营养素(即糖、脂质和蛋白质)代谢的关键器官。各种肝脏疾病,包括肝细胞癌(HCC),都与代谢异常有关。HCC也就是人们常说的原发性肝癌,是肝癌的一种。值得注意的是,全球HCC的发病率正在迅速增

肝脏是三大营养素(即糖、脂质和蛋白质)代谢的关键器官。各种肝脏疾病,包括肝细胞癌(HCC),都与代谢异常有关。HCC也就是人们常说的原发性肝癌,是肝癌的一种。值得注意的是,全球HCC的发病率正在迅速增加,这部分是由于肥胖症的流行和随后的代谢相关脂肪肝(MAFLD)的发展和进展。新生脂肪生成(DNL)升高是MAFLD和癌症发展的关键因素,因此,找到更有效的脂肪酸合成靶标尤为重要。学者们发现,去泛素化酶(DUBs)的失调与细胞脂质代谢密切相关,对促进癌症的发展起着关键作用。USP家族是一个定义明确的去泛素化酶亚家族,其成员USP22是一种癌症标志性基因,在多种癌症中高度表达。然而,USP22能否调节脂肪生成,以及尚未确定。

近日,发表在Nat Commun上的一篇题为“USP22 regulates lipidome accumulation by stabilizing PPARγ in hepatocellular carcinoma”的研究性论文,确定了一种USP22调节的脂肪发生机制及其与肝癌发展的相关性,并为通过USP22抑制治疗性靶向脂肪发生提供了方向。

在本研究中,研究人员利用高通量代谢组学检测了10对HCC和邻近正常组织中的差异性改变代谢物,发现脂质组内容物在HCC组织中显著上调。他们根据癌症基因组图谱(TCGA)数据库对USPs进行了生物信息学分析,发现USPs的异常表达与HCC预后不良高度相关。总之,USP22的高表达可能与HCC中脂质和脂质样代谢物的异常上调有关,但USP22在HCC脂质代谢中的具体作用尚不清楚。

为了确定USP22在HCC中的具体作用,研究人员首先分析了癌症细胞系百科全书,发现在40种肿瘤类型的1457个人类癌症细胞系中,USP22在肝癌细胞中的表达量排在第九位。研究证明, USP22在脂质含量的积累中起关键作用,并可能促进HCC细胞中脂肪酸的从头合成。USP22在HCC脂质积累和肿瘤发生中起重要作用。为了研究脂肪酸合成中的关键酶是否受到HCC细胞中USP22的影响,他们进行了高通量RNA测序分析,探索了USP22与HCC组织中关键脂肪酸代谢酶之间的相关性。

结果表明,USP22通过增加HCC中ACC和ACLY的表达而不是抑制脂肪酸降解来促进脂质组的积累。他们发现,USP22能促进新的脂肪酸合成,并有助于HCC的致瘤性,然而在体内致瘤实验中,这种致瘤性通过抑制PPARγ、ACLY或ACC的表达得到抑制。在HCC中,USP22的高表达与PPARγ、ACLY或ACC的表达呈正相关,并与预后不良有关。

图 高USP22表达的人HCC中异常的脂质代谢

总之,该研究确定了一个USP22调节的脂肪生成机制,该机制涉及HCC肿瘤发生中的PPARγ-ACLY/ACC轴,并为通过USP22抑制脂肪生成的治疗目标提供了理论依据。

参考文献:Ning, Z., Guo, X., Liu, X. et al. USP22 regulates lipidome accumulation by stabilizing PPARγ in hepatocellular carcinoma. Nat Commun 13, 2187 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-29846-9

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