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辉瑞JAK抑制剂tofacitinib在关键银屑病3期临床实验中达到一级实验终点

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来源:美中药源/吕顺 2015-03-23 11:24

3月20日制药巨头辉瑞公布,其口服JAK抑制剂tofacitinib在2个关键3期临床实验中,作为一线疗法治疗中度至重度成人的,慢性斑块型银屑病(牛皮癣)均达到主要实验终点。

 【新闻事件】:3月20日制药巨头辉瑞公布,其口服JAK抑制剂tofacitinib在2个关键3期临床实验中,作为一线疗法治疗中度至重度成人的,慢性斑块型银屑病(牛皮癣)均达到主要实验终点。目前FDA已经接受了辉瑞tofacitinib这个适应症的补充新药申请(sNDA),PDUFA日期定在2015年10月。这两个实验的详细疗效和安全性数据将在第73届美国皮肤病协会(AAD)年会上报道。

【药源解析】:Janus激酶是一种非受体酪氨酸蛋白激酶,有4个家族成员分别是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。Janus激酶信号传导及转录激活因子(Janus-activated kinase Signal transducers and activators of transcription,JAK-STAT)是细胞的重要信号传导通路,对细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节都起着关键作用。JAK-STAT曾是制药工业最热门的分子靶点之一,选择性的JAK3抑制剂一度被认为有望成为制药业颠覆性的重磅产品,是类风湿关节炎、抗肿瘤、以及银屑病等领域最有潜力的新一代治疗药物。

在这2个总共超过3600位中度至重度慢性斑块型银屑病的成人患者参与的3期临床实验中(OPT Pivotal 1和OPT Pivotal 2实验),患者每日2次口服10毫克和5毫克的tofacitinib柠檬酸片连续16周,两个治疗组按照“整体评估得分量表”(PGA)显示“清晰”或“几乎清晰”,以及“皮损面积和严重程度指数”(psoriasis area and severity index, PASI)获得75%或以上改善(PASI75)的患者比例都明显优于安慰剂组。其它银屑病的关键指数,包括PASI90(皮损面积和严重程度指数改善90%)、BSA(Body Surface Area,和基线相比的身体表面积)、DLQI(Dermatology Life Quality Index,和基线相比的皮肤病生活质量指数)、以及NAPSI(Nail Psoriasis Severity Index,指甲银屑病严重程度指数),在第16周也都获得明显改善(见表1)。最常见的不良反应包括(≥5%)鼻咽炎、上呼吸道感染和头痛。

表1数据指出,tofacitinib柠檬酸片治疗中度至重度慢性斑块型银屑病的疗效是积极的,而且量效关系良好。笔者相信tofacitinib的这个适应症在今年10月之前会顺利获得FDA批准。但是tofacitinib能否和现有疗法相比表现明显优势,抢占一定的银血病市场还要看正在进行的多个3期临床的结果。比如正在进行的OPT Compare三期实验(A3921080)头对头比较5毫克和10毫克两个剂量的tofacitinib和ENBREL? (etanercept)相比的疗效和安全性。

Tofacitinib在2012年11月获得美国FDA批准用于治疗氨甲喋呤不耐受或不响应的中度至重度风湿性关节炎(商品名Xeljanz和Jakvinus),但是其商业表现非常不尽人意。不仅远远没有象当年奢望的那样成为修美乐的杀手,在2014年的销售额也只有3亿多美元。主要因为其副作用,欧盟EMA甚至没有批准其在欧洲上市。FDA也给了Xeljanz黑框警告,提醒医务人员Xeljanz有引起感染、导致淋巴或其它肿瘤甚至死亡的风险。所以,Tofacitinib即使获得拓展至银屑病治疗领域,距离成为象当年认为的那样超级重磅产品也还遥遥无期。(生物谷Bioon.com)

 

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