Cell：新研究表明丁内酯醇A有望治疗新型隐球菌感染

真菌感染每年导致数百万人死亡，而现代医学正在努力应对。 麦克马斯特大学的研究人员鉴定出一种可能有助于扭转局势的分子——丁内酯醇A（butyrolactol A），这种化合物靶向一种名为新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）的致命致病真菌。

由隐球菌引起的感染极其危险。这种病原体可引起类似肺炎的症状，以耐药性著称，并且常常侵袭免疫系统较弱的人群，如癌症患者或HIV感染者。其他真菌病原体，如耳念珠菌 或烟曲霉，情况类似——它们与隐球菌一样，已被世界卫生组织列为优先病原体。尽管威胁巨大，但医生对真菌感染只有三种治疗选择。

黄金标准是一类名为两性霉素的药物——尽管麦克马斯特大学生物化学与生物医学科学系的Gerry Wright教授开玩笑说，它通常被称为"两性霉素B"，因为它对人体有严重的毒副作用。

"真菌细胞与人类细胞非常相似，所以伤害它们的药物往往也会伤害我们，"他说。"这就是为什么患者可用的选择如此之少。"

另外两类可用的抗真菌药物——唑类（azoles）和棘白菌素类（echinocandins）——治疗效果要差得多，特别是针对隐球菌。Wright表示，唑类药物仅仅阻止真菌生长，而非直接杀死它们，而隐球菌和其他真菌已对棘白菌素类完全耐药，使其完全失效。

为何佐剂带来新希望

因此，面对停滞的抗真菌药物研发管线、有限的已批准药物库以及不断上升的耐药率，科学家们现在将希望寄托于一种称为"佐剂"的解决方案，以应对日益增长的健康威胁。

"佐剂是辅助分子，它们实际上并不像药物那样杀死病原体，而是使病原体对现有药物变得极其敏感，"Michael G. DeGroote传染病研究所成员Wright解释道。

为了寻找可能使隐球菌对现有抗真菌药物更敏感的佐剂，Wright的实验室筛选了麦克马斯特大学庞大的化合物库，寻找候选分子。很快，他的团队找到了一个"命中"分子：丁内酯醇A，一种已知但此前研究不足的、由某些链霉菌 产生的分子。研究人员发现，该分子可以与棘白菌素类药物协同作用，杀死单独用药无法杀死的真菌。

但他们当时并不知道它是如何起作用的，而且差点没打算去弄清楚。

发现及其意义

"这个分子最早在20世纪90年代初被发现，之后几乎没有人真正研究过它，"Wright说。"所以，当它出现在我们的筛选中时，我的第一反应是放弃它。我想，'这是个已知化合物，看起来有点像两性霉素B，不过是另一种有毒分子——不值得花时间。'"但他将改变主意的功劳归于博士后研究员Xuefei Chen 的决心。

"早期，这个分子的活性看起来相当不错，"在Wright实验室工作的Chen说。"我觉得，哪怕只有很小的机会它能复活整个一类的抗真菌药物，我们也必须探索它。"

经过Wright称之为由Chen领导的"艰苦的侦查和侦探工作"数年之后，研究团队揭示了该佐剂的确切作用机制。

Chen发现，丁内酯醇A 就像一个塞子，堵塞了隐球菌的一个"任务关键"的重要蛋白质复合物——"当它被堵塞时，一切就乱套了，"Wright说。这种干扰使真菌对其曾经抵抗的药物变得完全脆弱。

随后，与同样隶属于IIDR的麦克马斯特大学Brian Coombes教授实验室的研究人员合作，研究团队还证明了丁内酯醇A 在耳念珠菌 中也以类似方式发挥作用，这赋予了其广泛的临床潜力。Wright表示，最近发表在《细胞》杂志上的这些发现，是超过十年努力的成果。

"首次将丁内酯醇A纳入我们视线的筛选发生在2014年，"他指出。"十多年后，几乎完全归功于Chen，我们鉴定出了一个真正的候选药物和一个全新的靶点，可以用其他新药进行攻击。"

这一发现标志着Wright实验室在过去一年中发现的第二个抗真菌化合物和第三个新型抗菌物质。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Xuefei Chen et al, Butyrolactol A enhances caspofungin efficacy via flippase inhibition in drug-resistant fungi, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.036.