IF=53！复旦大学钦伦秀等团队合作取得新进展
来源：iNature 2025-12-26 11:39
NeoViron可以通过增加新抗原表达和抗原呈递效率，有效地使低突变肿瘤对免疫治疗敏感，为癌症治疗提供了一个有希望的策略，特别是对于缺乏新抗原的肿瘤。
新抗原疫苗和溶瘤病毒是新兴的免疫疗法，可以重塑肿瘤微环境（TME）。然而，低突变负担的肿瘤由于其有限的免疫原性，往往对免疫疗法反应不佳。为这些类型的肿瘤开发有效的免疫治疗策略仍然是一个重大的挑战。
2025年12月23日，复旦大学附属华山医院钦伦秀、苏英晗以及徐州医科大学、海军军医大学国家肝癌科学中心苏长青团队共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为Oncolytic adenovirus delivery of neoantigens sensitizes low-mutation tumors to anti-PD-1 therapy and prevents metastasis的研究论文，该研究设计了溶瘤腺病毒来准确地扩增肿瘤细胞内的新抗原表达，与合成的长肽疫苗相比，这种方法的效果更好，并且在低突变负荷的肝内胆管癌模型中显示出更高的效果。在此基础上，研究人员进一步开发了NeoViron，它共表达新抗原和树突状细胞生长因子Flt3L，同时促进抗原呈递和T细胞浸润。
在肝内胆管癌动物模型中，NeoViron显著抑制肿瘤生长和阻止转移。机制上，NeoViron增强CD8+ T细胞的细胞毒性，促进CD69+ CD8+组织驻留记忆T细胞和TCF1+ CD8+干细胞样T细胞的扩增，促进抗肿瘤免疫和免疫记忆。当与抗PD-1联合使用时，进一步增强组织驻留记忆T细胞的细胞毒性，以根除实体肿瘤。这些发现表明，NeoViron可以通过增加新抗原表达和抗原呈递效率，有效地使低突变肿瘤对免疫治疗敏感，为癌症治疗提供了一个有希望的策略，特别是对于缺乏新抗原的肿瘤。
肿瘤新抗原主要由体细胞突变产生，代表被宿主免疫系统识别为非自身的肿瘤特异性表位。这些源自突变的抗原通过MHC分子呈现，可以激活特定的T细胞反应。与肿瘤相关抗原相比，新抗原的一个关键优势是它们在正常组织中不存在，可以逃避中枢免疫耐受，最大限度地减少对健康组织的脱靶效应。这种独特的特性使基于新抗原的疫苗成为个性化癌症免疫治疗的一种有前途的治疗方法。
目前采用合成长肽（SLP）、mRNA和DNA疫苗的疫苗平台已经证明了对高肿瘤突变负担（TMBs）的晚期恶性肿瘤（包括黑色素瘤、非小细胞肺癌和结直肠癌）的临床疗效。然而，它们在低TMBs癌症（如胆管癌（CCA）和胰腺癌）中的治疗潜力仍然有限，其中新抗原多样性不足和次优抗原呈递损害了新抗原疫苗的疗效和免疫检查点抑制剂的反应。此外，抗原递呈途径受损、T细胞被肿瘤免疫屏障排斥和T细胞衰竭是导致新抗原治疗失败的重要因素。
溶瘤病毒（OVs）通过选择性地在肿瘤细胞中复制，诱导免疫原性细胞死亡或溶解细胞，提供了多方面的治疗策略。这些特性使溶瘤病毒能够准确地递送治疗有效载荷，介导转基因扩增和肿瘤免疫微环境重编程。目前，各种OV平台，包括腺病毒、单纯疱疹病毒（HSV）、牛痘病毒和新城疫病毒（NDV），已经证明了不同的肿瘤靶向和免疫激活机制。几种临床批准的OVs，如Oncorine（溶瘤腺病毒，OAV）和T-VEC（溶瘤HSV），已经验证了病毒治疗的可行性，目前有100多种候选药物正在临床开发中。
VG161是一种工程溶瘤HSV，旨在表达IL-12、IL-15、IL-15Rα和PD-1-PD-L1阻断融合蛋白，在一项涉及晚期肝细胞癌患者的多中心一期试验中显示出良好的结果。结果显示，VG161耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性。通过重塑肿瘤免疫微环境，它不仅逆转了对全身治疗的耐药性，而且还提高了先前对检查点抑制剂敏感的患者的治疗效果。
在另一项临床研究中，静脉给药NDV-GT（一种携带猪α 1,3GT基因的重组NDV）对复发/难治性转移性癌症患者的疾病控制率达到90%。值得注意的是，这种溶瘤病毒引入了异种抗原α-半乳糖苷酶，通过诱导超急性排斥反应有效地杀死肿瘤细胞。最近报道的这两项临床研究强调了溶瘤病毒在治疗肝癌方面的巨大潜力。
通过溶瘤腺病毒载体鉴定和递送新抗原（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
越来越多的证据表明，增加肿瘤抗原表达或引入异种抗原可以增强肿瘤的免疫原性，从而提高免疫治疗效果。细胞毒性半抗原（PATCH）的近距离扩增和标记技术，通过红光或超声激活，通过促进合成抗原荧光素在肿瘤细胞表面的聚集和扩增，增强T细胞的活化和细胞毒性。
同时，溶瘤病毒也被设计成将CD19递送到肿瘤细胞中，从而使肿瘤容易被CD19特异性CAR-T细胞靶向。OVs还可以通过将病毒（如淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒或SARS-CoV-2）的表位传递到肿瘤部位，从而重定向先前存在的T细胞免疫，使与肿瘤无关的旁观者T细胞能够识别表达病毒表位的恶性肿瘤。然而，由于这些策略引入了共享抗原，未标记或未感染的肿瘤细胞可能逃避免疫攻击，造成免疫逃逸的风险。
这提出了一个有趣的可能性：设计溶瘤病毒来扩增肿瘤细胞内新抗原的表达水平，同时增强肿瘤免疫原性并诱导免疫记忆反应，这种反应也可以针对未感染的肿瘤细胞，特别是在低TMBs癌症中，是否可行？
研究人员之前对一组OAVs的研究中，通过将HIF-1α氧依赖降解结构域（ODD）融合到E1a蛋白上设计了一个遗传开关，从而在缺氧肿瘤微环境中选择性地限制病毒复制。此外，研究人员通过加入嵌合Ad5/Ad11纤维旋钮，提高了多种癌症的感染效率。因此，研究人员假设OAVs介导的新抗原递送可以克服传统免疫疗法在低TMBs肿瘤中的局限性。
为了验证这一概念，研究人员设计了NeoViron，一个多功能OAV平台，包含两个协同成分：(1)串联迷你基因编码来自小鼠肿瘤模型的经过验证的新抗原；(2)小鼠Fms样酪氨酸激酶3配体（Flt3L），一种树突状细胞（DC）生长因子，已知可扩展肿瘤内常规1型树突状细胞（cDC1s），对抗原交叉呈递至关重要。
NeoViron旨在与四种互补的抗肿瘤机制协同作用。首先，直接递送靶向肿瘤细胞的新抗原可增强其免疫原性。其次，病毒溶瘤通过肿瘤细胞裂解产生原位抗原库。第三，Flt3L表达促进cDC1扩增以增强抗原呈递。
最后，病毒诱导的炎症可能重塑免疫抑制肿瘤微环境（TME）。这种组合方法将NeoViron定位为实体肿瘤个性化治疗的通用平台，特别是对现有免疫疗法难治的低TMBs恶性肿瘤。此外，它与免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）的相容性表明其具有广泛的治疗协同作用潜力。
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02511-5
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