Nat Commun：“细胞尺寸调节器”现身！非编码基因如何成为细胞大小的“总指挥”？

你是否曾好奇，我们的身体是如何确保每个细胞都“长”得刚刚好的？细胞大小虽看似微不足道，却与多种疾病息息相关—从贫血到神经系统疾病，都可能与细胞“发福”或“缩水”有关。据统计，全球有超过17亿人受贫血影响，其中许多病例与红细胞大小异常直接相关；而在发育障碍、癌症等领域，细胞形态失控更是常见现象。长期以来，科学家们一直在寻找控制细胞尺寸的“基因开关”，尤其是那占人类基因组98%、一度被视作“垃圾DNA”的非编码区域—它们真的只是“基因组中的暗物质”吗？

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“LncRNA CISTR-ACT regulates cell size in human and mouse by guiding FOSL2”的研究报告中，来自加拿大病童医院（SickKids）的研究人员通过研究首次发现，一种名为 CISTR-ACT 的长链非编码RNA（lncRNA）能像“细胞尺寸调节器”一样，在多类细胞乃至不同物种中控制细胞的大小与形态，这项研究不仅揭开了非编码基因在细胞形态调控中的关键角色，也为理解相关疾病的机制开辟了新路径。

从“垃圾DNA”到“细胞指挥官”：CISTR-ACT的双重身份

在过去，CISTR-ACT 已被发现与孟德尔疾病和软骨畸形相关，但它如何影响细胞大小、调控哪些基因，一直是个谜；这项研究中，研究人员通过CRISPR/Cas9等基因编辑技术与计算生物学相结合的手段，深入挖掘其分子机制，结果发现，CISTR-ACT 居然在 DNA 和 RNA 两个层面都发挥着功能：

（1）在DNA层面：CISTR-ACT 所在基因组区域形成一个稳定的“染色体间交互环境”，像一个“调控枢纽”，远程控制多个与细胞大小相关的基因；

（2）在RNA层面：CISTR-ACT 的RNA分子直接与转录因子 FOSL2 结合，像“导航员”一样引导FOSL2结合到特定基因上，调控细胞形态与细胞间黏附过程。

研究者Katerina Kiriakopulos博士解释道，当CISTR-ACT缺失时，FOSL2与染色体的结合会变得混乱，就像失去了地图的导航仪。

细胞也能“伸缩自如”？实验证实其调控效果

为了验证 CISTR-ACT 的功能，研究人员在多种细胞和动物模型中进行实验：1）当降低或去除 CISTR-ACT 时，红细胞变大，脑结构出现异常——这与人类患者中观察到的表型一致；2）当增加CISTR-ACT 时，细胞明显变小。研究者表示，CISTR-ACT和FOSL2像一块“细胞磁铁”，拿走磁铁，细胞就“发福”；放回磁铁，细胞就“瘦身”。最令人惊讶的是，这个机制在不同细胞类型乃至物种中都很保守。”

这项研究首次明确了lncRNA直接调控细胞大小：此前虽已知非编码区域与疾病相关，但直接证据寥寥。CISTR-ACT 是首个被证实能跨细胞、跨物种调控细胞尺寸的 lncRNA。同时，研究人员还揭示了“基因远程调控”新机制，其展示了非编码RNA如何通过染色质空间结构与转录因子协同，实现精准的基因表达调控。相关研究结果为疾病机制提供新视角，许多与细胞形态相关的疾病（如巨幼细胞性贫血、脑发育异常）可能与非编码RNA调控失灵有关，这为未来诊断与治疗提供了潜在靶点。

虽然CISTR-ACT的功能已初步明确，但研究者指出，仍有不少问题有待探索：它究竟如何“指引”FOSL2？是否有其他非编码RNA扮演类似角色？在不同疾病中，这一通路是否发生变异？Philipp Maass博士表示，这项研究是我们探索非编码基因组功能的一个里程碑，我们相信，基因组中那些曾被忽略的暗物质，实际上蕴藏着调控发育与疾病的关键密码。

我们的身体如同一个精密的“细胞社会”，每个细胞的大小与形态都需严格把控。这项研究不仅让我们看到，那些曾被忽视的“基因组暗物质”其实是细胞世界的“隐形指挥官”，也为未来从非编码RNA角度理解疾病、开发新疗法点亮了一盏灯。或许在不久的将来，我们能通过调节这些“细胞尺寸开关”，为贫血、发育障碍乃至癌症患者带来新的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Kiriakopulos, K., Soleimanpour, K., McMurray, B.J. et al. LncRNA CISTR-ACT regulates cell size in human and mouse by guiding FOSL2. Nat Commun (2025). doi：10.1038/s41467-025-67591-x