AI制药最缺的“饲料”来了！Nucleic Acids Res：AAB-seq一次产出数千条带“亲和力标签”的抗体序列

在抗体药物研发中，一个隐蔽的陷阱长期困扰着科研人员：B细胞表面的BCR受体数量差异悬殊，一个亲和力平平的抗体如果受体密度高，同样能制造出强烈的结合假象。不少候选抗体正是因为这种“虚胖”的信号被选中，进入后续验证后才发现实际效果远不如预期。

传统方法各有各的局限：要么只测序列不测亲和力，要么测亲和力但通量太低。两步分开做，周期长、成本高，还容易在衔接过程中丢失配对的轻重链信息。能不能在一个实验中，既拿到成千上万个抗体的配对基因序列，又知道它们的真实亲和力？

2026年8月24日，上海交通大学、中国海洋大学与剑桥大学等团队在Nucleic Acids Research发表了一种名为AAB-seq的新技术。研究者同时测定了单细胞水平上的两个指标：B细胞表面结合了多少抗原，以及这个细胞表面有多少BCR受体。两者相除再取对数，得到一个AAB评分，相当于每个BCR受体平均抓住了几个抗原。这一步归一化操作，把受体数量差异带来的干扰基本排除掉了。

研究者先用鸡卵白蛋白免疫小鼠进行验证。从近三千个配对BCR序列中挑了17个AAB评分跨度很大的抗体，表达纯化后做ELISA检测。AAB评分越高的抗体，ELISA结合信号越强，两者高度相关。而表面抗原结合量跟ELISA结果之间的关系就弱得多。进一步地，10个AAB评分最高的抗体全部通过了ELISA验证，命中率百分百。有意思的是，其中好几个抗体的原始表面结合信号并不突出，按照传统做法很容易被漏掉。

图1. AAB-seq测定BCR结合效力并辅助功能性抗体筛选

再看B细胞亚群。记忆B细胞和浆细胞的表面BCR丰度明显偏低，但它们的AAB评分反而最高。这说明这些经过亲和力成熟的细胞靠的是质量取胜。如果只看抗原结合总量，这些真正高亲和力的细胞反而会被低估——AAB-seq恰好纠偏了这一点。

在新冠病毒受体结合域（RBD）的实验中，研究者选了20个抗体，按AAB评分和抗原结合量分成四组。8个高AAB评分的抗体全部在ELISA中呈强阳性，其中3个表面结合量很低的同样表现优异；而表面结合量高但AAB评分低的4个抗体里，只有1个勉强呈弱阳性。AAB评分与ELISA的相关性，再一次明显优于表面抗原丰度。

图2. AAB-seq在新冠病毒RBD抗体筛选中的验证

功能实验同样经得起检验。两个高AAB评分的RBD抗体在假病毒中和实验中表现出色，半数抑制浓度分别达到2.25和18.58微克每毫升。在抗体依赖性细胞吞噬和补体沉积实验中，多数高评分抗体诱导的效应也显著强于低评分对照。独立的重复免疫实验得出了几乎一致的结果。

图3. 独立生物学重复中AAB-seq对功能性抗体发现的验证

AAB-seq一次实验就能产出数千条带有定量亲和力标签的配对抗体序列，这类数据恰好是眼下人工智能抗体设计模型最缺的训练素材，尤其是那些结合信号弱的负样本和中间状态的连续亲和力数据，以前很难批量获得。配合研究团队开发的直接克隆流程，候选抗体无需商业基因合成，仅靠常规引物在一两天内即可完成表达载体构建，大幅压缩了从发现到验证的周期。抗体筛选正在从“先碰运气再验证”转向“数据驱动精准筛选”，AAB-seq为这种转变提供了一块关键的基石。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Hu M, Lian Q, Cui X, et al. Rapid discovery of monoclonal antibodies via high-throughput single BCR affinity sequencing. Nucleic Acids Res. 2026;54(15):gkag789. doi:10.1093/nar/gkag789