Nat Communi：尿毒症毒素的“催肥”陷阱：同济大学余晨等揭示AhR-NR1D1轴让肾脏自己合成脂肪走向纤维化

全球约10%成年人罹患慢性肾脏病（CKD），血脂异常是该病常见表现。肾脏脂质代谢紊乱与慢性肾脏病（CKD）进展密切相关；但慢性肾脏病（CKD）诱发脂质代谢异常的相关机制仍尚不明确。

2026年7月10日，同济大学余晨、复旦大学陆利民、徐晨共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Uremic toxins promote renal fatty acid synthesis and fibrosis via activating aryl hydrocarbon receptor”的研究论文。本研究证实尿毒症毒素蓄积后，肾脏内脂质合成、脂质沉积过程及尿毒症毒素受体芳香烃受体（AhR）表达水平均上调。

雄性小鼠肾小管特异性敲除AhR可缓解尿毒症毒素诱发的肾脏脂肪酸（FA）合成亢进、脂质蓄积及肾纤维化表型。免疫沉淀-质谱分析鉴定出核受体亚家族1D组成员1（NR1D1）为AhR互作蛋白；免疫共沉淀实验进一步证实AhR可与NR1D1结合，并介导NR1D1经泛素化途径降解。NR1D1作为脂肪酸（FA）合成抑制因子，其蛋白水平降低会解除对固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）的转录抑制作用，进而激活SREBP1/脂肪酸合酶（FASN）通路、促进脂肪酸（FA）合成。综上，尿毒症毒素蓄积可通过激活AhR，经SREBP1/FASN通路上调脂肪酸（FA）合成，最终加速肾纤维化进程。

慢性肾脏病（CKD）是一项全球性健康难题，全球患病率约为10%。健康肾脏内脂质水平通常较低，但脂质是肾脏的主要能量来源，近端肾小管上皮细胞（TECs）尤其依赖脂质供能；该细胞重吸收与分泌过程对三磷酸腺苷（ATP）需求量较高。已有研究发现，CKD患者存在肾脏脂质代谢紊乱，且脂质代谢异常与肾脏功能恶化密切相关。然而，肾功能损伤诱发脂质代谢紊乱的具体机制尚未得到充分研究。肾脏是清除体液内代谢终末废物的核心器官。肾功能减退后，人体细胞与肠道菌群产生的代谢废物，会蓄积在CKD 患者体液中，这类代谢废物也被称作尿毒症毒素。尿毒症毒素蓄积可对全身多组织、多器官产生损伤效应，但其具体作用机制长期未被阐明。

芳香烃受体（AhR）被证实为多种尿毒症毒素的内源性受体后，尿毒症毒素对机体各组织器官的调控作用逐渐成为研究热点。AhR 最初被认定为感知环境污染物的受体分子；后续研究发现多种尿毒症毒素是AhR 的内源性配体。AhR最早被证实为配体激活型转录因子；有研究证实，AhR还可作为Cullin 4B E3 泛素连接酶复合物的衔接蛋白，调控靶蛋白的泛素化修饰与降解过程。

图形摘要（图源自Nature Communications ）

研究表明，尿毒症毒素介导的 AhR 激活会推动多种疾病进展。本研究数据证实，尿毒症毒素蓄积通过作用于 AhR 诱发肾脏脂质代谢紊乱。尿毒症毒素上调并激活 AhR，AhR 借助自身 E3 泛素连接酶活性促进转录抑制因子核受体亚家族 1D 组成员 1（NR1D1）降解；该过程会提升转录因子固醇调节元件结合蛋白 1（SREBP1 / Srebp1）活性，上调其下游靶基因脂肪酸合酶（FASN）表达。这一信号级联反应会促进脂肪酸（FA）合成、脂质蓄积，最终诱发肾纤维化。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-75114-5