中国医学科学院徐兵河团队最新Nature子刊

乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，该病也为中国带来了严峻的健康挑战。激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌约占所有乳腺癌病例的70%。目前，针对HR 阳性、HER2阴性的局部晚期、复发或转移性乳腺癌患者，标准治疗方案为内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂。

尽管关键临床试验已证实CDK4/6抑制剂的治疗疗效，但患者最终均会产生CDK4/6 抑制剂获得性耐药，且后续单药序贯化疗的应答率呈持续下降趋势。这就迫切需要研发多靶点药理学治疗方案，同时靶向多种激酶；或开发有效的分子治疗手段，靶向维持乳腺癌内分泌耐药的关键信号通路。

磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）-蛋白激酶 B（AKT）-磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）信号通路在乳腺癌的细胞增殖、存活及代谢过程中发挥核心作用，超50% 的 HR 阳性、HER2阴性乳腺癌患者存在该通路的基因改变。

这些基因改变会导致通路信号异常激活，不仅与肿瘤的发生发展密切相关，还会影响乳腺癌患者的治疗应答，这也使该通路成为乳腺癌极具潜力的治疗靶点。靶向该通路上游效应分子的药物和下游效应分子的药物，均有效改善了晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）。

临床中CDK4/6抑制剂耐药的核心机制指向其旁路激酶CDK2，而AKT可通过磷酸化下游底物调控细胞生长与凋亡，直接靶向AKT能显著延长HR阳性晚期乳腺癌患者PFS。CAPItello-291试验中，泛AKT抑制剂卡帕塞替尼联合fulvestrant，使患者中位PFS延长3.6个月，疾病进展或死亡风险降低40%，亚洲患者队列亦有稳定获益，据此美国FDA批准其用于相关基因改变且内分泌治疗进展的患者。

但不同AKT抑制剂疗效存在差异，IPATunity130试验中伊帕塞替尼联合紫杉醇未带来显著PFS获益，IPATunity150试验1b期后终止3期研究，BEECH试验中卡帕塞替尼联合紫杉醇也未延长特定亚组中位PFS，提示联合靶向雌激素受体（ER）和PI3K通路对AKT抑制剂活性至关重要。

按生物标志物状态分层的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的治疗应答情况（摘自nature communications）

Afuresertib是口服选择性小分子泛AKT抑制剂，作用机制与其他AKT抑制剂不同，为ATP竞争性抑制剂，可诱导AKT超磷酸化，且对AKT1抑制活性最强，脱靶效应少，对葡萄糖稳态干扰温和，不良事件发生率更低。

临床前研究显示，其抑制活性优于卡帕塞替尼、伊帕塞替尼，可诱导肿瘤细胞周期阻滞及凋亡，抑制肿瘤异种移植物生长，还能抑制AKT1 E17K突变体，同时具有良好药代动力学特征，支持每日一次给药，为其临床应用提供了理论依据。

本研究报道LAE205INT3101 Ib/III期试验Ib期结果，旨在评估Afuresertib联合fulvestrant的疗效与安全性，入组人群为既往接受治疗、存在PI3KCA/AKT1/PTEN基因改变，且经内分泌治疗（联合或不联合CDK4/6抑制剂）或化疗后疾病进展的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者。