Science子刊：黄萍/邹小舟/林能明抓住肺动脉高压的“幽灵司机”：本该沉睡的发育因子SIX1是元凶，平喘老药扎鲁司特可将其制服
来源：iNature 2026-02-14 14:13
本研究发现SIX1通过调控MAST4转录及继发的MAPK1/3激活，是驱动内皮功能障碍和PH的关键因子。靶向SIX1可能成为PAH治疗和药物开发的一种有前景的策略。
内皮功能障碍在血管重塑和肺动脉高压（PAH）的发生与进展中起着关键作用。Sine oculis同源框蛋白1（SIX1）是一种发育限制性转录因子，其表达在胚胎发育完成后即终止。Six1的缺失会损害肺血管内皮细胞的分化，导致肺血管缺陷和出生后死亡。
2026年2月4日，浙江省人民医院药学部黄萍、邹小舟团队和浙江大学林能明团队在Science Translational Medicine 在线发表题为Sine oculis homeobox 1 drives endothelial dysfunction in preclinical pulmonary arterial hypertension的研究论文。
该研究发现，在PAH患者及特发性肺纤维化相关肺动脉高压（PH）患者的肺动脉内皮中，SIX1表达上调。在体外实验中，利用小干扰RNA（siRNA）沉默SIX1可抑制缺氧诱导的内皮功能障碍，包括细胞增殖、内皮-间质转化以及内皮素-1的释放。
内皮细胞特异性敲除Six1可改善SU5416/缺氧（SuHx）诱导的PH小鼠的肺血流动力学、内皮功能障碍、肺动脉重塑及右心室功能。此外，腺相关病毒介导的内皮细胞特异性Six1过表达可在野生型C57BL/6小鼠中诱发自发性PH。
基于结构的虚拟筛选和表面等离子体共振分析表明，扎鲁司特是SIX1转录活性的抑制剂。扎鲁司特在体外可抑制缺氧诱导的内皮功能障碍，并在体内逆转SuHx诱导的Sprague-Dawley大鼠PH。机制上，对体外缺氧诱导内皮功能障碍的多组学分析显示，微管相关丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员4（MAST4）是SIX1的靶点。
MAST4磷酸化丝裂原活化蛋白激酶1和3（MAPK1/3）的Thr185/202位点，从而导致内皮功能障碍。总之，本研究发现SIX1通过调控MAST4转录及继发的MAPK1/3激活，是驱动内皮功能障碍和PH的关键因子。靶向SIX1可能成为PAH治疗和药物开发的一种有前景的策略。
肺动脉高压（PAH）是一种由肺血管重塑引起的严重心血管疾病。肺动脉压力（PAP）升高会增加右心室（RV）负荷，最终导致右心室衰竭和死亡。尽管目前的肺动脉高压药物（如内皮素受体拮抗剂）可改善临床症状，但该疾病相关的死亡率仍然很高。
近期，一项3期临床试验表明，索他塞普（sotatercept）可逆转肺血管重塑、改善运动能力，并降低肺动脉高压患者死亡或临床事件恶化的风险。这些数据支持以肺血管重塑为靶点治疗肺动脉高压。
内皮功能障碍是导致肺血管重塑的核心事件。Fas诱导的内皮特异性损伤可引起肺血管重塑和肺动脉高压（PH），这表明内皮细胞（EC）损伤是启动肺动脉高压的关键触发因素。继发的过度增殖和抗细胞凋亡能力驱动丛状病变和内膜增厚。
功能失调的内皮细胞释放多种细胞因子和活性物质，如内皮素-1（ET1）、炎症因子和5-羟色胺，这些物质促进肺血管收缩、炎症细胞浸润和平滑肌增生。此前，作者发现内皮特异性转录因子SRY-box转录因子17（Sox17）的缺失会导致严重的内皮功能障碍和肺动脉高压，而在肺动脉（PA）内皮细胞中过表达Sox17并提取其外泌体可减轻血管重塑。本文中，作者提出了另一个治疗靶点——正弦眼同源框1（SIX1）。
扎非鲁司特抑制SIX1可逆转suhx诱导的大鼠PH（图片源自Science Translational Medicine ）
SIX1是果蝇正弦眼同源框基因的脊椎动物同源物，调控多种组织和器官的发育。当胚胎发育完成后，其表达即停止。尽管SIX1是一种发育受限的转录因子，但它可在癌症中重新表达，并与增殖、存活以及上皮-间质转化相关。
研究还发现，SIX1在其他疾病（如心力衰竭和特发性肺纤维化（IPF））中高表达。Six1的缺失会导致胚胎发育晚期肺血管平滑肌异型增生，最终引起肺血管缺陷和出生后死亡。在此阶段，血管平滑肌细胞（SMCs）主要来源于内皮细胞分化。
在肺动脉高压中，静息的内皮细胞被病理刺激激活，经历内皮-间质转化（EndMT），获得间质样表型。这些数据提示SIX1与内皮细胞功能之间存在潜在关联。基于此，本研究旨在利用SU5416/低氧（SuHx）诱导的啮齿动物模型，阐明SIX1在内皮功能障碍和肺动脉高压中的作用，并探讨其作为肺动脉高压治疗靶点的潜力。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adu6425
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