Cell：AI 驱动发现广谱 CAR-T 新靶点，多癌种小鼠模型验证强效
来源：生物谷原创 2026-07-09 10:28
研究者将头号候选 GPNMB（糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白 B）开发为 CAR-T 细胞疗法，在单核细胞白血病、黑色素瘤、结直肠癌等多种癌症的小鼠模型中均展现出强效抗肿瘤活性。
CAR-T 细胞疗法早已在血液肿瘤中证明了治愈潜力，但向实体瘤拓展的路上，靶点发现始终是卡住进度的核心瓶颈。理想的 CAR 靶点需要同时满足多个苛刻条件：必须定位在肿瘤细胞膜表面、在尽可能多的肿瘤细胞中表达、在重要健康器官中低表达以避免严重的 “靶向脱瘤” 毒副反应、最好还有一定的临床转化基础。传统筛选流程依赖人工检索和经验判断，不仅耗时数月到数年，还很容易在爆炸式增长的测序数据中遗漏优质候选。
2026 年发表于Cell期刊的一项研究中，CAR-T 领域先驱 Carl June 团队联合宾夕法尼亚大学、西奈山伊坎医学院等机构，开发出一套 “人在回路” 的大语言模型驱动靶点发现框架，将专家经验与 AI 的海量数据处理能力结合，仅用数周就完成了从数据整合到靶点提名的全流程。他们将头号候选 GPNMB（糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白 B）开发为 CAR-T 细胞疗法，在单核细胞白血病、黑色素瘤、结直肠癌等多种癌症的小鼠模型中均展现出强效抗肿瘤活性。
这套 AI 靶点发现流水线分为三个核心步骤，全程兼顾数据精度、知识全面性和决策合理性。
第一步是构建高分辨率的单细胞参考图谱：研究团队以皮肤癌为切入点，整合了 4 套公开的皮肤癌单细胞 RNA 测序数据集，覆盖基底细胞癌、鳞状细胞癌、不同分期及转移状态的黑色素瘤，再通过 Harmony 算法校正批次效应后，与 Tabula Sapiens 的健康皮肤数据集合并，形成包含恶性细胞与正常细胞的统一图谱。
和传统的批量测序不同，单细胞分辨率可以精准计算每个基因在恶性细胞群体中的表达比例，也就是 “肿瘤覆盖度”——覆盖度越高，越不容易因为肿瘤异质性出现耐药复发，这对实体瘤 CAR-T 尤为关键。
第二步是为所有候选靶点补充多维度特征，为 AI 决策提供扎实的事实依据，从根源上降低大模型 “幻觉” 的风险。
研究团队从 UniProt、人类蛋白质图谱、GTEx 组织表达数据库、Open Targets、临床试验注册库等公共资源中，为每个基因提取四大类特征：亚细胞定位、肿瘤特异性、肿瘤覆盖度、临床可转化性。其中肿瘤特异性还细分了重要器官的 RNA 水平和蛋白水平表达，专门用于预判脱靶杀伤的安全风险。所有特征都被转化为可量化的评分，让 AI 的判断始终锚定在真实生物信息之上。
第三步则是引入三款主流大语言模型——GPT-4o、Claude-3.7 和 Gemini-2.5-Pro，进行权重优化和靶点提名。研究团队先基于 CAR-T 领域的专家经验给出基础权重预设，再让每个模型独立运行 1000 次模拟，迭代优化各特征的权重分配。
结果显示，三款架构完全不同的模型对核心指标的判断高度一致，都将肿瘤覆盖度、细胞膜定位、重要器官低表达列为优先级最高的三项标准。随后，每个模型从评分前 100 的候选基因中提名 10 个最具开发价值的靶点，并说明提名理由。汇总所有模拟结果后，GPNMB 成为三款模型共同提名次数最多的头号候选，它不仅在肿瘤特异性上表现优异，还具备突出的多癌种应用潜力。
为了验证这套框架的可靠性，研究团队做了两项关键对照测试。第一项是去掉专家预设权重，让大模型完全自主分配特征权重，最终得到的 top100 候选基因与原方案有 94 个重合，top15 靶点有 12 个重合，说明框架的稳定性很强，即使没有资深领域专家的经验加持，也能得到高度相近的结果，这为更多中小团队开展靶点发现提供了可能，真正实现了靶点发现工具的 “平民化”。
第二项是用 TCGA 批量测序数据替代单细胞数据重跑全流程，结果 top100 候选仅 21 个与原方案重合，top15 靶点仅 2 个重合，且批量数据筛选出的很多靶点（如 TIGIT、CTLA4）实际是肿瘤浸润免疫细胞的标志物，并非肿瘤细胞表达，完全不适合作为 CAR-T 靶点。这一结果直接证明，单细胞分辨率的表达数据是 CAR-T 靶点发现的刚需，批量测序的细胞类型模糊会严重误导筛选方向。
作为头号候选的 GPNMB，本身是一种 I 型跨膜糖蛋白，参与细胞黏附、迁移、组织修复和免疫抑制等过程。研究团队进一步验证发现，它并非黑色素瘤特有：在胆管癌、弥漫大 B 细胞淋巴瘤、胶质母细胞瘤、头颈鳞癌、肾癌、肝癌、肺鳞癌、胰腺癌、胃癌、胸腺瘤等十几种癌症中，GPNMB 的表达都显著高于正常组织；免疫组化和流式细胞术也确认，它稳定定位在多种肿瘤细胞的细胞膜表面。
而在健康人体的重要器官中，GPNMB 的表达水平很低，这为 CAR-T 治疗的安全性打下了基础。更有利的是，靶向 GPNMB 的抗体偶联药物（glembatumumab vedotin）此前已完成 IIb 期临床试验，虽然最终未达主要终点，但充分验证了人体靶向该抗原的安全性与可行性，这也大幅降低了 CAR-T 产品的临床转化风险。
基于该抗体的抗原结合域，研究团队构建了第二代 GPNMB CAR-T 细胞，采用 CD8α 铰链与跨膜区、4-1BB 共刺激结构域和 CD3ζ 信号域的经典设计。在后续的功能验证中，这款 CAR-T 展现出严格的抗原特异性和广谱抗肿瘤活性。在血液肿瘤中，它对 GPNMB 阴性的 B 细胞急性淋巴细胞白血病完全没有作用，但对 GPNMB 阳性的单核细胞白血病和急性髓系白血病，能高效触发抗原特异性的 T 细胞活化、增殖、细胞因子分泌和肿瘤细胞杀伤。在单核细胞白血病的小鼠异种移植模型中，单次输注 GPNMB CAR-T 后，小鼠体内的人源 T 细胞显著扩增，实验组小鼠长期无病生存，而对照组小鼠很快因疾病进展达到人道终点。
在实体瘤模型中，GPNMB CAR-T 的表现同样亮眼。体外实验中，它对黑色素瘤细胞的杀伤呈现明显的剂量依赖性。在黑色素瘤荷瘤小鼠体内，CAR-T 细胞有效扩增并触发细胞因子应答，大部分小鼠的肿瘤完全消退，生存期较对照组显著延长。
在结直肠癌模型中，疗效更为突出：所有接受治疗的小鼠均达到完全缓解，且全程未观察到肿瘤复发。研究团队分析，两种实体瘤模型的疗效差异，可能与肿瘤微环境的不同有关——结直肠癌模型中 CAR-T 的扩增幅度更大，且外周血中 CD8+T 细胞的比例更高，提示肿瘤本身的特性会影响 CAR-T 的体内活性。此外，体外实验还证实 GPNMB CAR-T 对胰腺癌、肾癌细胞也有明确的杀伤效果，进一步印证了其多癌种应用潜力。
这项研究的价值远不止于找到 GPNMB 这一个候选靶点。更重要的是，它建立了一套可复用、可扩展、低门槛的 CAR-T 靶点发现范式，整套框架不局限于特定癌种，也不绑定某一款大模型，未来可以快速迁移到其他癌症甚至非肿瘤疾病的靶点筛选中。研究团队已将框架代码完全开源，供全球研究者使用和改造。论文同时指出，随着代理式 AI 的发展，这套思路未来还可以延伸到 CAR 结构优化、逻辑门设计、临床试验方案设计等更多环节，系统性加速细胞疗法的研发效率。
当然，这项研究也存在明确的局限性。目前所有疗效验证都在免疫缺陷小鼠的异种移植模型中完成，无法完全模拟人体复杂的肿瘤微环境，也不能全面评估靶向脱瘤的毒性风险；GPNMB CAR-T 的人体安全性与长期有效性，仍需后续临床试验进一步确认。
不过值得关注的是，在这项研究收尾阶段，已有临床病例报告显示 GPNMB CAR-T 在肺泡软组织肉瘤患者中展现出治疗活性，且未出现严重毒副反应，为该靶点的临床转化提供了初步的真实世界佐证。目前研究团队正继续优化 GPNMB CAR-T，并计划将这套 AI 框架应用到更多癌种的靶点发现中，推动更多细胞疗法从实验室走向临床。（生物谷Bioon.com）
参考文献：
Daniel J. Baker et al, AI-driven discovery of GPNMB CAR T cells as a multi-cancer therapy, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.06.002.
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