Science：跳跃的人类DNA片段与肿瘤形成的早期阶段有关

发表在《科学》期刊上的一项研究揭示了跳跃的人类DNA片段（一种遗传寄生因子）如何破坏癌症基因组的稳定性。不稳定的基因组是癌症进化的沃土，为恶性细胞提供了更多生长、适应和逃避治疗的机会。

研究人员分析了LINE-1元件活性异常高的肿瘤的基因组序列，LINE-1元件是DNA片段，可以复制自己并将副本粘贴到基因组内的其他位置。

此前认为，LINE-1元件是在插入错误位置时偶尔破坏单个基因的局部突变的来源，现在研究人员发现有证据表明，LINE-1元件的活性也可以驱动大规模的架构改变，这些改变播下了基因组混乱的种子。

"癌症基因组受到这些跳跃的DNA寄生因子片段的影响比我们以前认为的要大。"圣地亚哥德孔波斯特拉大学分子医学与慢性病研究中心的研究员、该研究的协调员José Tubio教授解释说。

这一发现挑战了长期以来的假设，即LINE-1元件的活性已经是混乱的癌症基因组的副产品。该研究发现，LINE-1元件事件并非仅出现在癌症晚期，三分之二的事件发生在肿瘤进化的早期阶段。

这一发现可能有助于解释癌症如何在疾病早期重塑基因组，反之亦然，这些知识最终可能带来早期检测和治疗的新策略。

"下一个重点应该是理解LINE-1元件的活性何时何地打破平衡，以及如何在治疗上靶向这一点。"巴塞罗那基因组调控中心的独立研究员、该研究的主要作者之一Bernardo Rodriguez-Martin博士说。

古代"DNA寄生因子"的遗产

LINE-1元件是古老的遗传搭车者。它们被认为是寄生的DNA序列，因为几乎所有序列对宿主生物要么是中性的，要么是有害的，它们的存在是为了通过一个称为逆转录转座的过程促进自身的复制。

在哺乳动物进化的数百万年中，LINE-1元件在基因组中不断扩增。大约有50万个拷贝，占人类基因组的17%，但大多数是休眠的基因组化石。

平均而言，每个人有一小部分（介于150到200个之间）LINE-1元件仍然可以跳跃并插入到新的基因组位置。

已知LINE-1逆转录转座是不同类型癌症（包括头颈癌、肺癌和结直肠癌）中常见的突变过程。早期证据表明，这些事件通过产生影响癌症基因的基因组畸变来帮助肿瘤生长和适应。

LINE-1元件究竟如何破坏基因组，以及它们在健康或疾病状态下破坏到何种程度，一直不清楚，因为科学家能看到的很大程度上取决于一种称为短读长DNA测序的技术。在读取DNA时，短读长技术难以重建LINE-1元件如何改变基因组的结构。

为了解决这个问题，研究人员使用了一种称为长读长测序的新技术。这使他们首次能够看到LINE-1元件对癌症基因组结构造成的全部变化，包括缺失、易位和DNA序列的其他重排。

每40次跳跃中就有一次会重连基因组

研究人员选择了十个具有高LINE-1元件活性的肿瘤进行深度测序：五个头颈鳞癌、四个肺鳞癌和一个结直肠腺瘤。他们总共发现了6,418次逆转录转座事件，不同癌症类型之间存在差异。

发现的绝大多数复制粘贴事件是插入。这些是LINE-1元件将自身的副本插入到DNA序列的其他位置，从而改变基因组长度的情况。这些事件可能会中断基因的功能，但大多数插入是不完整的，因此不太可能再次跳跃。

在这数千个案例中，团队还识别出152个LINE-1元件造成大规模结构重排的实例，在高LINE-1元件活性的肿瘤中发生率为每40个事件中有1个，在活性较低的肿瘤中为每60个事件中有1个。这些对基因组结构的改变更加剧烈和具有破坏性，使其可能成为癌症发展的强大驱动因素。

"从纸面上看，152听起来可能不是一个大数字。但当你看的是仅仅十个肿瘤时，这个数字就异常高了。"Rodriguez-Martin说。

这一发现之所以重要，是因为它加强了在标准测试无法解释肿瘤行为的情况下使用长读长测序的论据，因为短读长测序无法检测到可能的行动机制。

"这些大规模重排中有四分之三可能会在短读长测序技术的视野下溜走。然而，我们预计仅今年长读长测序的价格就会下降大约一半，这意味着这种深度的结构分析不会长期局限于小众领域。"Rodriguez-Martin博士说。

结构重排有许多不同的作用机制，包括一种迄今为止科学界未知的染色体之间的DNA交换。研究人员推测，这可能是由于两条不同染色体上大约同时发生的两个独立的LINE-1事件造成的，每个事件在一种平衡交换中交换了大致相同数量的DNA，他们称之为相互易位。

"就好像一本书中两页被同时撕下，碎片相互交换。LINE-1元件的表现就像胶水一样，把两页粘在一起。"该研究的第一作者Sonia Zumalave解释道。

关于肿瘤形成早期阶段的新线索

肿瘤形成的一个常见早期里程碑是全基因组加倍事件，这发生在癌细胞意外地复制了其整套染色体时。在本研究中使用的肿瘤诊断前，全基因组加倍发生的中位时间为4.77年。

研究人员发现，大多数LINE-1元件活性发生在全基因组加倍事件之前，这意味着逆转录转座可能是一个早期突变过程。这表明LINE-1元件的活性对癌症形成前的基因组混乱的贡献比以前认为的要大。

在一个辅助实验中，该研究发现，LINE-1元件事件的启动子在肿瘤中的甲基化程度通常低于附近的非肿瘤组织，这种模式与表观遗传变化可能唤醒休眠寄生DNA序列的观点一致。

这项研究存在局限性。其结果基于一组特意选择的具有极端LINE-1元件活性的癌症，以便科学家能够检测到在活性较低的样本中可能不可见的罕见机制，这意味着这些发现可能不适用于其他类型的肿瘤。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Sonia Zumalave et al, Concurrent L1 retrotransposition events promote reciprocal translocations in human tumorigenesis, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aee4513.