Neuron：血脑屏障为何在中年“漏水”？畅君雷团队揭示TGF-β1驱动内皮细胞转胞吞作用增强是核心机制
来源：iNature 2026-07-07 09:48
通过遗传或药物手段阻断该通路，可显著修复老年小鼠的血脑屏障功能并改善认知能力。该研究为延缓年龄相关的神经血管退行性病变提供了全新干预靶点。
年龄相关的血脑屏障（BBB）破坏与脑血管疾病和神经退行性疾病相关，但其潜在机制仍不清楚。
2026年7月1日，中国科学院深圳先进技术研究院畅君雷团队在Neuron（IF=16.9）在线发表题为TGF-β1-induced endothelial transcytosis drives blood-brain barrier leakage during aging的研究论文。
该研究首次系统阐明了血脑屏障在衰老过程中的“漏水”始于中年，其主要原因并非传统认为的紧密连接破坏，而是内皮细胞“小窝”介导的转胞吞作用增强。
研究发现，衰老过程中脑内和血液中升高的TGF-β1通过Tgfbr2-Smad2/4信号通路抑制了Mfsd2a（一种抑制小窝转运的脂质转运蛋白）的表达，从而“解锁”了内皮细胞的转胞吞活动。
通过遗传或药物手段阻断该通路，可显著修复老年小鼠的血脑屏障功能并改善认知能力。该研究为延缓年龄相关的神经血管退行性病变提供了全新干预靶点。
血脑屏障严格调控血液与中枢神经系统之间的物质交换。血脑屏障破坏允许神经毒性分子、炎症因子和免疫细胞进入大脑，引起神经炎症和神经元损伤。在动物和人类中，血脑屏障破坏随着正常衰老而进展，并与认知障碍密切相关。
它日益被认为是年龄相关认知衰退以及脑血管疾病和神经退行性疾病的重要因子，包括脑小血管疾病和血管性认知障碍。然而，衰老过程中血脑屏障如何被破坏仍不完全清楚。
血脑屏障完整性由神经血管单元决定，包括内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞足突、神经元和细胞外基质。脑微血管内皮细胞作为血脑屏障的核心决定因素，具有独特特性以严格调控血脑屏障通透性，包括高水平的细胞间紧密连接以控制细胞旁途径，以及低水平的小窝介导的胞吞转运和无窗孔结构以限制跨细胞途径。
神经血管单元的其他组分通过附着和包裹内皮细胞、提供分子信号以刺激内皮屏障特性以及影响穿过内皮的物质的被动扩散来调控血脑屏障的结构和功能完整性。
机理模式图（图源自Neuron ）
在这里，研究人员发现BBB渗漏始于中年，主要由内皮细胞小窝介导的胞吞转运增加驱动，而非紧密连接破坏。AAV介导的caveolin-1敲低或Mfsd2a表达的恢复可减少老年小鼠内皮囊泡形成和BBB渗漏。
转化生长因子-β1（TGF-β1）来源于脑和体循环，随年龄增长而增加，并通过脑微血管内皮细胞中的Tgfbr2-Smad2/4信号直接抑制Mfsd2a转录，从而促进小窝介导的胞吞转运和BBB渗漏。
内皮特异性Tgfbr2敲除或TGF-β信号的药理学抑制可减少老年小鼠内皮小窝胞吞转运和BBB渗漏，并减轻神经功能障碍。这些发现将TGF-β1诱导的内皮胞吞转运确定为年龄相关BBB破坏的核心机制，并为年龄相关神经血管疾病中维持脑健康提供了潜在的治疗靶点。
参考消息：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(26)00449-6
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