Cell：过敏原激活GSDMD，中国科学家揭示哮喘炎症启动全新通路

中国研究人员揭示了铁在启动过敏性气道炎症中的关键作用。该研究发表于《Cell》期刊，由中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（上海生物化学与细胞生物学研究所）孙兵教授团队与中国科学院上海药物研究所刘星教授团队合作完成。

研究显示，环境过敏原可利用一种铁依赖性机制，激活气道上皮细胞中的Gasdermin D（GSDMD）蛋白，从而促进IL-33释放，并启动过敏性气道炎症——这是哮喘发生与发展的主要病理基础。

过敏原如何“点燃”炎症

当花粉、屋尘螨、真菌蛋白酶等环境过敏原进入气道后，它们作用于肺上皮细胞，诱导包括IL-33在内的警报素释放。IL-33随后激活2型固有淋巴样细胞（ILC2s），导致嗜酸性粒细胞浸润、黏液分泌增加及气道组织损伤。

既往研究已知GSDMD参与IL-33的释放，但过敏原如何激活GSDMD一直不明。本研究中，研究人员发现，过敏原刺激可迅速增加气道上皮细胞中的不稳定铁池，而GSDMD则通过一种不依赖传统蛋白酶的新机制被切割激活。

铁供应驱动GSDMD激活

在木瓜蛋白酶或屋尘螨诱导的小鼠模型中，研究人员观察到，过敏原攻击后肺部铁含量迅速上升，与IL-33释放同步发生。使用铁螯合剂处理可显著抑制GSDMD切割和IL-33释放，而补铁则增强这些反应。这种铁驱动效应在GSDMD缺陷小鼠中基本消失，表明铁的促炎活性高度依赖于GSDMD。

进一步研究表明，细胞表面蛋白酶激活受体PAR1是过敏原感知的重要入口。木瓜蛋白酶直接切割PAR1，进而启动NCOA4介导的铁蛋白自噬，释放额外的游离铁。铁伴侣蛋白PCBP2将铁递送至GSDMD附近，GSDMD的E309/Q312残基负责结合铁。当这些位点发生突变时，GSDMD无法被有效切割，也不能介导IL-33释放。

研究人员发现，这一切割过程不依赖经典的炎症小体相关caspase。相反，由PCBP2递送的铁在局部触发芬顿反应，产生短程羟基自由基，驱动GSDMD的氧化切割。

阻断铁可减轻气道损伤

体内实验显示，预先给予铁螯合剂DFP可显著减轻木瓜蛋白酶诱导的气道炎症，减少嗜酸性粒细胞浸润、IL-5和IL-13水平以及黏液分泌。相反，补铁会加重野生型小鼠的炎症反应，但在GSDMD缺陷小鼠中未能产生相同效应。

这些发现确立了铁–GSDMD–IL-33轴作为过敏原诱导的2型免疫应答的重要驱动者，并提示PAR1、铁动员、PCBP2以及局部铁介导的反应可能成为哮喘及其他过敏性疾病的潜在干预靶点。

综上所述，本研究提出了过敏性气道炎症启动的新机制，拓展了对GSDMD激活及铁代谢免疫学功能的认知，并为哮喘及相关过敏性疾病的防治提供了新思路。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Shuangfeng Chen et al, Iron drives protease-independent cleavage of gasdermin D in allergic airway diseases, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.06.004.