Science子刊：新研究表明CAR-T细胞疗法有望清除实体瘤手术后残留的肿瘤细胞

在一项新的临床前研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现作为一种重编程患者自身免疫细胞以攻击其血癌的方法，CAR-T细胞疗法可能会提高外科手术治疗实体瘤的有效性。相关研究结果发表在2023年1月13日的Science Advances期刊上，论文标题为“Chimeric antigen receptor T cells as adjuvant therapy for unresectable adenocarcinoma”。

在这项新的研究中，这些作者将一种含有人类CAR-T细胞的特殊凝胶应用于小鼠切除部分肿瘤后的手术伤口。他们发现，在几乎所有的情形中，CAR-T细胞显然消除了残余的肿瘤细胞，从而使得这些小鼠得以存活，否则它们就会死于肿瘤复发。

当实体瘤没有扩散时，外科手术可以是治愈性的。然而，对于外科医生来说，肿瘤的终点和健康组织的起点往往非常难以辨别。因此，对于许多癌症类型来说，由于残留的微小肿瘤细胞导致的手术后复发是很常见的。解决这一问题的一种可能方法是在肿瘤切除后立即对剩余的组织边缘进行抗肿瘤治疗，以杀死任何残留的肿瘤细胞。在这项新的研究中，这些作者使用CAR-T细胞测试了这种方法。

论文通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院艾布拉姆森癌症中心细胞免疫疗法中心主任Carl June博士说，“随着我们继续推进CAR-T细胞疗法，让它用于治疗实体瘤是一个主要目标。基于这项新研究的可喜结果，我们的同事们已计划在局部晚期乳腺癌患者中进行临床试验。”

CAR-T细胞是对一种强大的免疫细胞---T细胞---进行基因改造使之表达靶向特定蛋白的嵌合抗原受体（CAR）。所有已被批准用于临床的CAR-T细胞疗法都靶向癌细胞表面上的蛋白。通常情况下，T细胞从患者的血液中获取，在实验室中对它们基因改造，然后移植回患者体内，作为“活药物”发挥作用。

June及其同事们帮助开发和测试了2017年成为美国食品药品管理局（FDA）批准的第一种CAR-T细胞疗法。现在有六种获批的CAR-T细胞疗法用于治疗多种血癌，这为已经没有常规治疗选择的患者提供了新的希望。

迄今为止，实体瘤一直是CAR-T治疗的一个更难的目标，部分原因是肿瘤体积和肿瘤的抗免疫防御。然而，另一组研究人员在去年的一项研究中已发现，在一种脑癌小鼠模型中，CAR-T细胞可能对清除手术后残留的癌细胞这一艰巨的任务有用。

在这项新的研究中，June及其同事们对另外两种癌症类型---三阴性乳腺癌和人类胰腺导管癌尝试了这种同样的方法，其中三阴性乳腺癌缺乏所有三种主要的乳腺癌标志物，而人类胰腺导管癌是最常见的胰腺癌类型。这两种实体瘤都是极其难以治愈。

降低局部治疗小鼠的靶外毒性。图片来自Science Advances, 2023, doi:10.1126/sciadv.ade2526。

在这些实验中，他们设计的CAR-T细胞靶向一种称为间皮素（mesothelin）的蛋白，其中间皮素是这两种类型肿瘤细胞的表面标记。如果不给送他们设计的含有CAR-T细胞的纤维蛋白凝胶，剩余的肿瘤组织就会增长，小鼠在大约七周内就会死亡。然而，在给送这种含有CAR-T细胞的纤维蛋白凝胶后，20只小鼠中的19只体内残留的肿瘤组织迅速消失，而且这些19只小鼠在观察期的剩余时间里没有伤口愈合并发症或其他明显的副作用。

进一步的实验表明，靶向间皮素的CAR-T细胞有可能在静脉注射后攻击携带这种蛋白标志物的健康细胞，而且与直接将这些CAR-T细胞注入血液相比，局部注射这些CAR-T细胞的毒性降低了。

June说，“这项新研究展示了CAR T作为实体瘤手术后的辅助疗法的前景。我们还认为，除了CAR-T细胞之外，这种方法还可能扩展到递送其他细胞疗法和抗癌药物，从而有潜力进一步提高抗肿瘤效果。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Ugur Uslu et al. Chimeric antigen receptor T cells as adjuvant therapy for unresectable adenocarcinoma. Science Advances, 2023, doi:10.1126/sciadv.ade2526.

2. CAR T Cell Therapy May Eliminate Tumor Cells Missed by Surgery
https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2023/january/car-t-cell-therapy-may-eliminate-tumor-cells-missed-by-surgery