Science 论文揭示肿瘤起源的“细胞选拔战”！毛囊干区突变克隆竞争生存，Hras与Kras命运迥异

癌症源于组织内单个突变细胞的克隆性扩增。癌症发生风险与宿主遗传背景以及环境致突变物和肿瘤促进剂的暴露相关。本研究建立了小鼠皮肤肿瘤模型，以鉴定化学诱导肿瘤的起源细胞——这些细胞既获得癌起始突变，又对肿瘤促进产生克隆扩增反应，最终形成皮肤肿瘤。

为鉴定对致突变物和肿瘤促进剂反应的细胞，研究团队在一项新的研究中开发了一种中性标记方法，通过荧光标记不同皮肤干细胞及其后代。这些细胞在致突变物和肿瘤促进剂暴露后进行谱系追踪，以鉴定哪些细胞能形成荧光标记的皮肤肿瘤。利用单细胞RNA测序鉴定出易于起始的干细胞群体，这些细胞高表达将致突变物代谢活化至活性中间体所需的酶，从而形成DNA加合物和突变。超灵敏双链DNA测序用于在老龄皮肤中早期检测致突变物暴露后的稀有突变细胞，以及在促进剂处理后监测良性病变出现前的克隆扩增过程。

大多数皮肤肿瘤起源于上毛囊干细胞区室，由Lgr6或Lrig1标记，极少起源于Lgr5⁺/Krt19⁺毛囊隆突区。皮肤中抑制Lgr6表达可减少肿瘤数量，表明Lgr6⁺干细胞在皮肤肿瘤发生中具有功能重要性。上毛囊干细胞表达代谢活化致突变物DMBA所需的特异性酶，携带Hras Q61L突变的Lgr6⁺毛囊干细胞在促进剂处理后数量增加。突变的Lgr6⁺干细胞还可在正常皮肤中长期存留长达一年而不形成肿瘤，但在肿瘤促进剂暴露后克隆扩增生成肿瘤。双链测序检测到正常小鼠皮肤中罕见的自发Kras突变，这些突变在肿瘤促进后数量增加但不产生肿瘤。通过种系缺失去除Hras后，这些自发的Kras突变细胞在肿瘤促进后得以进展为肿瘤。

综上所述，这项研究鉴定了正常皮肤中不同的Ras突变细胞克隆，它们既可因内源性DNA损伤和修复过程自发产生，也可因外源性致突变物暴露而产生。携带自发或诱导突变的细胞均能在肿瘤促进剂作用下克隆扩增，但只有携带致突变物诱导的Hras突变的Lgr6⁺/Lrig1⁺干细胞在长期促进剂处理后形成肿瘤。携带自发或诱导Kras突变的细胞在野生型小鼠中无法形成肿瘤，但去除Hras后这些细胞得以存活并产生良性和恶性皮肤肿瘤。我们的发现表明，肿瘤起源细胞取决于起始突变的性质、靶细胞类型，还取决于控制选择性约束、介导不同突变克隆间竞争的遗传和环境因素。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Eve Kandyba et al. Chemically induced skin tumors arise from long-lived stem cells of the upper hair follicle, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adv8291.